《Diabetes》綜述：中國糖尿病的流行病學趨勢和治療展望

近期，《Diabetes》雜誌刊登了一篇關於「中國糖尿病」的精彩綜述，作者為上海市第六人民醫院的胡承教授和賈偉平教授（通訊作者）。該綜述聚焦幾大部分：中國糖尿病的流行病學趨勢；危險因素——重點關注易感基因；2型糖尿病的個體化治療。

中國糖尿病的流行病學趨勢

中國是全球糖尿病患者人數最多的國家，根據已發表的全國性調查，過去30年來，中國糖尿病患病率急劇增加：1980年不到1%，2001年為5.5%，2008年為9.7%，2013年為10.9%（圖1）。老年人、男性、城市居民、經濟發達地區居民、超重和肥胖者的糖尿病患病率更高。

2013年調查中，估計中國糖尿病前期的患病率為35.7%，遠高於2008年調查估計的15.5%。同樣，老年人、男性、超重和肥胖者的糖尿病前期患病率更高；不過，農村居民的糖尿病前期的患病率比城市居民高。

年輕人糖尿病的患病率在增加。根據2008年的調查，20到39歲年齡組的糖尿病患病率為3.2%，而2013年為5.9%；糖尿病前期的患病率也從9.0%增加到了28.8%。年輕糖尿病患者發生慢性併發症的風險更高，一項在亞洲進行的研究顯示，年輕時患糖尿病，相比年齡較大時患糖尿病，前者的平均HbA1c和LDL膽固醇濃度要更高，視網膜病變的患病率也更高(20% vs 18%，P=0.011)。中國人群中，早發糖尿病患者發生非致死性心血管疾病的風險，比晚發糖尿病患者要高(OR=1.91；95%CI 1.81-2.02)。

中國糖尿病的危險因素

環境因素（如飲食模式，生活方式等）、遺傳因素和表觀遺傳修飾都對中國糖尿病患者的急劇增加產生作用（圖2）。

肥胖和中心性肥胖者增多

糖尿病患病率的快速增加可能源於超重和肥胖率的增加以及體力活動的減少。一項全國性調查顯示，2000年，中國20-59歲成人超重率(23.0≤BMI＜27.5kg/m2)為37.4%，2005年為39.2%，2010年為40.7%，2014年為41.2%。肥胖(BMI≥27.5kg/m2)：2000年為8.6%，2005年為10.3%，2010年為12.2%，2014年為12.9%（圖3）。中心性肥胖：2000年為13.9%，2005年為18.3%，2010年為22.1%，2014年為24.9%。

值得注意的是，中國人群相比歐洲人群，在相對低的BMI時就易發生糖尿病。根據最新的全國調查，BMI<23kg/m2的參與者中，糖尿病和糖尿病前期的患病率分別為6.4%和30.7%。較低BMI就有較高的糖尿病風險，部分原因可能歸結於東亞人群（包括中國人群）內臟肥胖的趨勢。

遺傳因素

2型糖尿病易感基因

據估計，2型糖尿病的遺傳度(heritability)為30-70%。根據弗明漢後代隊列研究，父母一方有糖尿病，患糖尿病風險的OR值為3.4-3.5，父母雙方都有糖尿病，OR值增加到6.1。

20多年來，連鎖分析、侯選基因法和大規模全基因組關聯研究(GWAS)已經成功確認了全球主要種族人群的100多個2型糖尿病易感基因(圖4)，其中大部分是在歐洲人群中發現。但是，這些發現自歐洲人的基因，只有不到50%在東亞人群中被成功證實。

2008年，兩個日本研究組同步進行了東亞人群首個2型糖尿病的GWAS，確認KCNQ1是一種新的2型糖尿病易感基因(OR 1.26-1.41)。隨後，在韓國人、中國人、新加坡人中也發現了KCNQ1和2型糖尿病的關聯。

2010年，發現5個新的基因，即PTPRD, SRR, SPRY2, UBE2E2和C2CD4A/B，與東亞人群2型糖尿病風險增加有關。2012年，一項Meta分析確認了東亞人群中8個與2型糖尿病相關的基因。

2013年，在漢族人群中發現了三個新的2型糖尿病易感基因，即PAX4、GRK5和RASGRP1。特別注意的是，PAX4基因的rs10229583變異在胰腺β細胞發育中起到關鍵作用，導致2型糖尿病風險增加18%。

基因信息的臨床應用：預測2型糖尿病

早期識別2型糖尿病高危人群，通過有效的生活方式和藥物干預，可以有效預防或延緩2型糖尿病的發生。僅基於傳統的危險因素模型，只能達到中等程度的預測能力，因此，2型糖尿病風險模型需要納入基因信息，以提高模型的預測能力。

很多研究構建了遺傳風險評分(GRS)來評估目前遺傳信息的預測能力，GRS綜合了多個基因變異的信息。2006年到2016年，共有38項研究構建了GRS，並評估了GRS預測2型糖尿病患病或發病的能力。這些研究中，17個研究為病例對照或橫斷面研究，18個為前瞻性隊列研究，2個是巢式病例對照研究，1個是隊列和病例對照混合性研究。

新模型 vs 傳統模型的預測能力

重要的常規危險因素，包括年齡、性別、BMI、腰圍、血壓、糖尿病家族史、體力活動水平、吸煙狀況和飲酒，可以聯合構建傳統的風險因素模型（CRM）。一些研究比較了有和沒有遺傳信息的模型的預測能力。一項Meta分析發現，CRM中增加遺傳信息，AUC只輕微增加（從0.78增加到0.79）。

該結果的可能原因是，這些遺傳變異可能通過某些傳統危險因素對2型糖尿病發病起作用。例如，2型糖尿病家族史是大多數CRM模型中的主要危險因素，但已經包含了GRS能提供的遺傳信息。

治療展望

中國2型糖尿病的治療現狀

儘管目前糖尿病的治療方式有很多，但目前中國2型糖尿病的控制不容樂觀。一項調查顯示，城市居民的糖尿病治療比例為41.8%，而農村居民僅為27.6%。最近一項研究表明，接受治療的患者，只有一半達到了充分的血糖控制。

此外，糖尿病患者心血管疾病危險因素的控制仍是一項臨床挑戰。「3B研究」是一項在中國進行的橫斷面、多中心觀察性研究，旨在調查2型糖尿病患者的血糖、血壓和血脂的控制情況。結果發現，血糖、血壓和血脂的達標率分別為47.7%、28.4%和36.1%。三項均達標的患者只有5.6%。

中國人群糖尿病的發病機制與更為嚴重的胰島素分泌缺陷有關，從而造成了餐後血糖水平更高這種獨特的臨床特徵。因此，應該制定適合中國人的治療指南，而非直接使用西方國家的指南。

糖尿病的個體化治療

在糖尿病領域，藥物遺傳學概念的成功應用先例是在單基因糖尿病中，如青少年發病的成年型糖尿病（MODY）。有研究發現，HNF-4α/MODY1和 HNF-1α/MODY3突變的患者，對磺脲類藥物更敏感。

目前，2型糖尿病的藥物基因組學研究在發展中。大量研究調查了與葯代動力學有關的遺傳標誌物。例如，有研究發現，CYP2C9*2 (I359L)和CYP2C9*3 (R114C)與較低的血中磺脲類清除率具有相關性。此外，藥物轉運蛋白的基因多態性也成為全球的研究熱點。

對2型糖尿病易感基因的調查也集中在這些基因是否與降糖藥物的療效存在相關性。一項研究表明，在中國2型糖尿病患者中，PAX4的rs6367136和rs10229583變異以及PSMD6的rs831571變異與瑞格列奈和羅格列酮的療效存在相關性。

除了遺傳標誌物，蛋白組學和代謝組學方法也被廣泛用於闡明2型糖尿病的病理生理學，識別個體化醫療中可用的分子標誌物。基於藥物基因組學、蛋白組學和代謝組學的個體化治療可以幫助選擇合適的治療方案，通過減少治療失敗和併發症的發生，來改善2型糖尿病患者的結局，並識別出糖尿病患者的高危親屬。

參考文獻：Diabetes. 2018 Jan; 67(1):3-11.

http://diabetes.diabetesjournals.org/content/67/1/3.long

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