免疫治療時代，放療已不再是局部治療手段

2017年9月，在醫學期刊《Journal of Thoracic Oncology》上刊登了這樣一則病例，引起了不少腫瘤治療專家的注意：

——一個成功病例帶給我們的啟示。

一個有著30餘年吸煙史的中年男性，被確診為左側肺部的鱗狀細胞癌。由於發現時已經有廣泛的縱隔淋巴結和胸膜的轉移，導致這名患者失去了手術治療的機會。

於是，主管醫生選擇了常規的治療手段——化療 ，作為首選的治療方法。

不幸的是，經過6個周期的全身化療，患者雖然忍受了化療副作用帶給他的巨大痛苦，卻沒有得到預先期望的治療效果，長在他左側胸腔的腫瘤比治療前更大了，不僅如此，他身體里以前沒有腫瘤的部位（腹腔淋巴結），也長出了新的病灶。

這時，醫生自然而然地想到了目前腫瘤治療領域的「明星」藥物——PD-1抑製劑。

可是，之前對這名患者腫瘤組織檢測的結果顯示，他的腫瘤組織中PD-L1的表達是陰性的，而在PD-L1陰性表達的情況下，使用PD-1抑製劑很可能無效。用還是不用，又一個難題擺在了醫生面前。

醫生最終還是對這位患者使用了Nivolumab（我們常說的「O葯」）。在進行了4次Nivolumab治療之後，患者呼吸困難的癥狀越來越重，醫生再次對患者進行了全身的影像檢查，結果奇蹟並沒有出現，患者左側胸腔的腫塊繼續「瘋狂」地生長，支氣管已經被腫瘤壓得開始變窄，同時心包中出現了積液。

看來，「明星藥物」也不再神奇，這可如何是好？

就這樣，患者停止了Nivolumab以及一切抗腫瘤的治療，隨著疾病的不斷進展，患者喘憋的癥狀開始一天天地加重。

為了減輕患者胸腔腫塊對呼吸道的壓迫，在患者停用Nivolumab 6周之後，醫生針對患者的胸腔腫塊進行了姑息性的放射治療，給予的放療劑量很低，僅為3Gy×10次（大致相當於常規治療劑量的一半左右），除此之外，沒再對這名患者進行任何其他治療。

誰都沒有料到，奇蹟就此開始。

又兩個月過去了，患者的不適癥狀開始慢慢緩解，胸部CT顯示左側胸腔中接受放射治療的腫塊已經較前變小。更為神奇的是，放療沒照射過的區域中存在的腫瘤，也正在逐漸縮小。

四個月過去了，影像檢查結果顯示患者身體內的各個部位的腫瘤仍在繼續減小。目前，這名幸運的肺癌患者依舊沒有再接受任何抗腫瘤的治療，僅僅每兩個月進行一次全身的影像學檢查。

這無疑是一個放療聯合免疫治療成功的病例，從這個病例身上有許多值得總結之處：

首先，放射治療有可能使PD-L1檢測陰性的患者從免疫治療中獲益。

在治療初期，由於該患者腫瘤組織PD-L1表達陰性，因此免疫治療並沒有對他取得良好的效果。而在加入放射治療之後，患者體內的腫瘤卻逐漸縮小了，這是什麼原因呢？

在一些基礎研究中，已經發現，一部分腫瘤組織中，聚集有大量的T淋巴細胞，而這些淋巴細胞，對於腫瘤細胞具有明確的殺傷作用，一旦阻斷淋巴細胞與腫瘤細胞的固有聯繫（即阻斷PD-1與PD-L1的結合），T淋巴細胞就會對腫瘤細胞進行識別及殺傷。

而另一部分腫瘤組織中，幾乎沒有淋巴細胞的聚集，這樣的腫瘤組織，即使使用了PD-1或PD-L1抑製劑，也無法對其進行有效控制。

根據腫瘤組織中淋巴細胞的多少，腫瘤分成了「熱腫瘤」和「冷腫瘤」。而放射治療，可以通過增強「冷腫瘤」中腫瘤細胞的免疫原性，促進淋巴細胞的聚集，使「冷腫瘤」向「熱腫瘤」的方向轉化，從而提高免疫治療的療效。

其次，在與免疫治療聯合使用的情況下，小劑量的放射治療就可以起到控制腫瘤的作用。

在單獨使用放射治療控制腫瘤的情況下，腫瘤組織只有受到足夠大的放療劑量，才能得到控制，甚至有觀點認為，小劑量放療可以促進腫瘤的生長。但是，在有免疫治療參與的情況下，小劑量放療就可以達到「事半功倍」的效果，因為在這種聯合治療模式下，放療不再承擔殺滅腫瘤的任務（這部分工作交給免疫細胞來完成），而是對腫瘤微環境進行免疫調節。

有研究指出，電離輻射對腫瘤微環境的免疫調節作用主要有以下幾個方面：

• 電離輻射可以促進腫瘤相關抗原的釋放；
• 輻射可以通過改變腫瘤血管狀態，促進免疫細胞向腫瘤組織的聚集；
• 輻射還可以糾正腫瘤組織的缺氧程度以及酸中毒的狀態，促進部分免疫細胞的活化。

這些都會對免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊，起到輔助和促進的作用。

再次，放療與免疫聯合治療的模式下，放射治療在何時加入最為合適？這篇個案報道給了我們一些借鑒和參考。

目前，放療聯合免疫的腫瘤治療模式仍處於研究的起步階段，許多細節並沒有定論。隨著對免疫治療與放射治療認識的不斷深入，腫瘤學家已經逐漸意識到放療聯合免疫治療的潛在優勢，當前已經有八十餘項放療聯合免疫治療惡性腫瘤的臨床實驗在世界範圍開展，而在免疫治療的基礎上，放療加入的時機也是目前研究的一個方向。

在這個病例中，放療在Nivolumab使用停止後6周開始加入，這為我們以後臨床工作的開展也提供了很好的參考與借鑒。

隨著腫瘤免疫治療時代的到來，傳統的腫瘤治療模式正在慢慢發生著變化，放射治療這種歷史悠久的腫瘤治療方法已不再單純是傳統觀念中的局部治療手段。在放療的誘導下，一些對免疫治療不敏感的腫瘤可以變得敏感；在免疫治療的參與下，腫瘤的放療劑量也可以有所降低。

可以說，放療改變了免疫治療，同時，免疫治療也在改變著放療。在免疫治療的時代，放療已成為全身治療的手段之一，成為以免疫治療為核心的腫瘤綜合治療的重要組成部分。

抗癌醫生 2017年12月

參考文獻：

Yuan Z, Fromm A, Ahmed KA, et al. Radiotherapy rescue of a nivolumab-refractory immune response in a patient with PD-L1 negative metastatic squamous cell carcinoma of the lung. J Thorac Oncol. 2017,12(9):e135-e136.