肝硬化的幾個要點

02-09

此文非面向一般大眾科普文。用於與醫學生或非肝硬化領域醫生交流討論。

我還記得在我讀本科的時候，病理老師講述肝硬化的時候主要觀點仍然是「肝細胞大量壞死，間質結構塌陷，成纖維細胞增生，膠原沉積，原有小葉結構喪失，形成假小葉。一旦間質結構塌陷，肝硬化無法逆轉。」基本上如同一幢大樓，一但鋼筋混凝土框架塌陷，僅僅只靠砌磚塊是沒有辦法再恢復原有的大樓。但是這幾年的研究結果已經改變了這種傳統觀點，核心觀點認為肝硬化本質是一種創傷-疤痕反應，如果能夠有效去除病因，即便是進展期的肝硬化也是可以逆轉的。
現在的主流觀點中肝硬化是這樣發生的：各種原因損傷肝細胞導致肝細胞凋亡在這個過程中釋放出來的各種炎症物質和損傷相關分子模式DAMPs，一方面可以直接刺激肝星狀細胞HSC活化，另一方面可以誘導Kuppfer細胞釋放TGF-β1而活化HSC。一旦靜止的HSC活化，就會轉換成肌成纖維細胞而大量分泌膠原蛋白，並抑制膠原蛋白分解，最終形成肝硬化。而在膽汁性肝硬化中過程大同小異，但是始動因素是膽管細胞損傷後增生修復，而執行細胞則是門靜脈肌成纖維細胞。
在肝硬化過程中，沉積的膠原主要是1，3，4型膠原；分解的主力是金屬基質酶MMPs-1,-8,-13；金屬基質酶的主要抑制因素是金屬基質酶組織抑制因子TIMP-1。在整個肝硬化的發病過程中，1，3，4型膠原表達上升，MMPs-1，-8，-13表達下降，抑制因子TIMP-1表達上升。
從2的過程中可以發現HSC是肝硬化發病機制中核心的執行緩解，因此一方面實驗中可以通過對待測物質對於HSC的影響，而推斷其對於肝硬化的影響。而且更為重要的是，HSC是目前很多正在研發的抗肝纖維化藥物的靶目標。
一些現有的治療措施，包括甘草酸製劑，水飛薊素，多烯磷脂醯膽鹼等護肝葯在實驗模型中表現出抗肝硬化的作用，但是在人體實驗中未能證實或效果未知。現在主流認為這些藥物並不具有直接抗肝硬化的作用，而是通過抑制炎症、清除自由基等作用減輕了肝硬化的促進因素，然後機體在自身的纖維分解作用下改善了肝硬化程度。
如果能夠根除肝硬化的病因，仍然是目前最有效的抗肝硬化治療，效果較為確定。對於病毒性肝炎，包括乙肝和丙肝，進行抗病毒治療。對於酒精性肝硬化需要強化戒酒。對於非酒精性脂肪性肝炎NASH強調減肥控制體重，改善胰島素抵抗，糾正脂代謝紊亂。對於自身免疫性肝病，使用免疫抑製劑或者糖皮質激素進行治療。在有效控制病情的情況下，肝硬化可以明顯獲得逆轉。但是對於進展期的肝硬化是否可以完全逆轉成正常肝臟尚不知。
目前臨床上，對於失代償期的肝硬化，肝移植仍然是唯一根治性的治療措施。
總體而言，未來數年，對於肝硬化的治療應該會有一些進展，可能會陸續出現一些可以直接抗肝纖維化的藥物應用於臨床。但是對於肝硬化的臨床試驗仍然困難重重，核心問題是兩個，一個是肝硬化形成過程太漫長，數年甚至數十年的病程，難於進行試驗；另一個缺乏合適的非侵入性的檢測指標。傳統金標準的肝穿刺活檢可接受性太低。如果在此兩點能夠有突破，將會極大加速肝硬化的臨床試驗進展。