癌變或者凋亡

由於近三十年來大部分國家衛生條件的改善和醫學技術的大幅進步，絕大多數由外來病原體導致的疾病已經被攻克，人類的平均壽命得到延長，癌症致死人數所佔的比例也在不斷升高，「癌症」因此成為了人們的熱議話題。而實際上，很多經常把「癌症」掛在嘴邊的人卻並不了解這個詞具體指的是什麼，以及它是如何產生的，這篇文章會主要講解正常體細胞癌變，再到逐漸形成腫瘤的過程。

文章的目的是做一個癌症方面較為嚴謹的科普，我會依我的知識量儘可能寫的全面和簡單易懂。首先，癌症並不只是一個醫學上的臨床疾病，其中涉及到很多細胞及遺傳學知識，為了使絕大多數讀者可以更輕鬆地理解整個過程，文中會包括很多生物學方面的基礎知識。本人並不是生物或醫學方面的專業，因此不會涉及到非常具體的生物化學知識，細胞內的實際結構分布及運行原理極其複雜，本文也不會很細緻的講解，必然會有很多人對癌症的具體遺傳學、生物化學機理更加了解，這篇文章並不是面向這部分人群，此文章僅為那些還尚未了解癌症的人提供「初步」的科普。

（由於細胞癌變是細胞自身數道防線都被攻破後的結果，想知道癌症的形成過程必須先要對人體及細胞方面有一定了解，我會分段一步一步的講解正常細胞癌變的原理，建議生物基礎薄弱的讀者不要跳過任何分段。）

下面開始正文：

一、細胞和有絲分裂（有基礎的請酌情跳過）

人體的所有器官或特殊結構都由叫做細胞的基本單位構成，成年人體內包括約372,000億個細胞，其中可分為體細胞和幹細胞兩類，體細胞由幹細胞分化而來。每個細胞都有各自獨立的部分功能，比如合成蛋白質、自我複製分裂等等，除了細胞存活所需的基本功能以外，不同的細胞還有其特化的功能，有同一類特殊功能的細胞組成特定的組織，不同的組織結合在一起通過其功能上的配合形成特殊結構，這個結構可以完成某些行為，比如呼吸、收縮、運輸等等，也就形成了器官，不同功能的器官相互配合，組成人體。

人體會因為衰老、上皮組織脫落、外傷等情況不斷損失體細胞，包括幼體的生長發育在內，都需要體細胞數量不斷的補充。正常情況下體細胞的數量會靠分裂增加，細胞分裂分為有絲分裂（Mitosis）和減數分裂（Meiosis）兩種，減數分裂是人體產生性細胞（精子和卵子）的過程，而這裡只探討有絲分裂。細胞的有絲分裂包括在細胞的生長周期內，主要分為兩個階段，分裂間期G（G0、G1、S、G2）和分裂期M（前期、前中期、中期、後期、末期），其具體過程和本文無關，這裡只簡單概括。有絲分裂時，中心體（Centriole）會延伸出微管將細胞內的各類結構，包括細胞器（細胞內部有特殊功能的部件）和染色體等，等分並牽引向細胞兩端，此時收縮環在之間將母細胞分為兩部分，形成兩個子細胞，有絲分裂結束。

（人體內的大部分細胞並不會經常進行分裂，並且多數組織細胞是沒有分裂能力的，例如，人心臟內的肌肉細胞和腦內的神經細胞就是沒有再生能力的，它們會跟隨人體終生，這也是為什麼腦部和心肌的損傷是無法修復的。除此之外，血細胞和上皮組織細胞也是沒有分裂能力的，但是會有特定的幹細胞對其不停地進行補充，尤其是人體的皮膚細胞，更新速度非常快，一個月內可能就會更新完一次。）

二、DNA損傷及其修復機制（有基礎的請酌情跳過）

每個細胞的功能，包括生長、分裂等生命行為，都取決於該細胞內的基因如何表達成蛋白質結構，不同的基因表達最終會合成不同的蛋白質結構，也就會產生不同的作用，換言之，細胞內所有生命活動的調控，從根本上都來自於基因。

還是為了大部分人閱讀起來方便，這裡會簡單介紹一下什麼是DNA和基因。

細胞內部有細胞核（除個別細胞，例如成熟的紅血球細胞就沒有細胞核），細胞核的實際結構並不簡單，這裡只關注其儲存遺傳信息的部分——染色體，人體細胞的細胞核內有23對（46條）染色體，由DNA長鏈和組織蛋白纏繞構成。DNA是一條雙螺旋結構的長鏈，在這條長鏈上有四種特定的化學物質，這四種化學物質的排列順序儲存了遺傳信息。（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶四種含氮鹼基，通常用字母A、T、G、C表示）在這些化學物質序列當中，目前發現只有少部分會被表達成蛋白質，這部分序列稱之為基因。

（至於A、T、C、G的排列順序如何最終表達成蛋白質結構，由於和本文主題沒什麼關係，這裡也不會多做解釋，還不知道又想知道的可以自行查閱蛋白質合成。）

在細胞有絲分裂的過程當中，為了保證分裂後的兩個子細胞在生命活動和功能上有完全相同的調控，DNA也要複製成完全相同的兩份，也就是其複製過程要做到沒有任何差錯，所有序列要完全一致。但是，由於外部的環境條件因素以及內因，DNA長鏈上幾十億個鹼基的序列複製過程並不能做到完全沒有差錯，相反其實是經常出錯，這種由複製錯誤、基因突變或者特殊環境對DNA影響造成的基因序列改變稱之為DNA損傷，每個細胞每天約有1,000至1,000,000處DNA損傷，部分損傷可能並不會影響到細胞的正常功能，或者也有可能僅一處損傷就使整個細胞不能正常工作，這取決於DNA具體的受損位置。

可以造成DNA受損的因素有很多，且絕大多數無法避免，這意味著DNA損傷必然會存在，為了使細胞還能正常工作，就必須修復這些受損的基因，為此每個細胞都具有DNA修復機制（DNA repair mechanism）。DNA損傷分為很多種，例如DNA的雙螺旋結構當中可分為單股受損和雙股受損，單股受損也就是雙鏈中只有其中一條核苷酸鏈出現錯誤，負責修復的蛋白質分子會將另外一條單股上的核苷酸序列作為模板對其進行修復，修復蛋白可將多餘的、異常的鹼基直接從DNA上切除，有的單股修復過程甚至不需要模板就可直接將受損的核苷酸片段還原。DNA雙股受損相對來說就要嚴重得多，如不及時修復就有可能啟動細胞凋亡，也就是後面將會談到的重要過程。

DNA修復的具體過程依舊非常複雜，涉及很多生物化學知識，且有很多東西我們尚未搞清楚，有興趣的可以查閱以下給出的具體DNA修復方式：

DNA單股修復：

- 單一蛋白參與的直接修復

- 鹼基切除修復（Base excision repair, BER）

- 核苷酸切除修復（Nucleotide excision repair, NER）

- 全基因組核苷酸切除修復（Global-Genome Nucleotide excision repair, GG-NER）

- 轉錄合併修復（Transcription-Coupled repair, TCR）

- 錯誤配對修復（Mismatch repair, MMR）

- 單股DNA斷裂修復（Single strand break repair, SSBR）

DNA雙股修復：

- 同源性重組（Homologous recombination, HR）

- 非同源性末端結合（Non-homologous end joining, NHEJ）

以上為各種DNA修復的方式，其具體修復過程都要依靠各種酶，也就是蛋白質分子來完成，這些負責修復DNA損傷的蛋白質分子由細胞內的特定基因表達後合成，這些基因稱為DNA修復基因（DNA repair genes）。如果DNA修復基因自身發生突變、受損，細胞將不能合成相對應的蛋白質分子，從而修復DNA損傷，這部分DNA損傷就會被積累，並在下一次有絲分裂時遺傳給子細胞。

三、細胞凋亡（Apoptosis）及海佛烈克極限（Hayflick limit）

同一種組織的細胞都具有近乎相同的尺寸和形態，並且周期性分裂，這些基本的特徵同樣由基因控制。編碼細胞生長和分裂的基因，稱為原癌基因（Proto-oncogene），這些基因被表達後合成蛋白質和受體，對細胞的增殖與分裂進行調控，讓細胞保持在特定的尺寸、形態範圍內，並在特定時期分裂，其具體調控方式也非常複雜，包括生長因子和其受體蛋白、G蛋白、蛋白激酶（protein kinase）以及轉錄因子（transcription factors）等，這裡不會展開探討，只舉其中一種增殖、分裂的調控方式：

原癌基因表達後的蛋白質分子和其受體位於細胞膜表面，當細胞不斷增大體積時，這個細胞表面的蛋白質受體會接觸到周圍細胞表面的蛋白質分子，從而給細胞信號，使其停止繼續增大。

由於DNA損傷的普遍存在，控制細胞增殖的原癌基因也同樣可能受損。原癌基因受損意味著其基因序列中所承載的信息被篡改，表達後將合成不同的蛋白質結構，從而不能完成對細胞增殖的正常調控，使細胞停止生長和分裂，又或者促進細胞過度的生長和分裂。前者並不會對周遭組織產生影響，其它細胞可以通過有絲分裂快速補充數量，而後者則比較嚴重，細胞的生長、分裂失控會使該細胞影響其它細胞的生命活動，甚至損害整片組織，這時，突變後的原癌基因就成了致癌基因（oncogenes）。

絕大多數情況下，原癌基因的突變會被DNA修復蛋白檢測到並及時處理，致癌基因會被修復，細胞並不會出現異常。不幸的是，DNA修復機制本身也是由基因調控的，倘若DNA修復基因自身發生突變，修復蛋白的結構發生變化從而不能對DNA損傷進行識別和處理，DNA損傷就會積累。當然，DNA修復機制由多種蛋白質分別完成，一個修復基因的變異只會導致相對應的一種修復蛋白無法正常合成，且不同修復基因之間可能相互進行修復。當修復機制自身出現變異後，不能被檢測並修復的DNA損傷就會以更高的頻率出現，當DNA損傷使修復機制幾乎或完全喪失功能時，細胞內的所有突變都將被保留並一直積累，包括致癌基因在內。這種情況出現後，致癌基因使細胞失去控制的增殖，其它各種影響細胞正常工作的變異也會不斷出現，最終使這個細胞完全失去和周遭細胞的協調，不斷生成沒有功能或者有害於細胞的蛋白質，危害其自身和周圍的組織，但此時這個細胞還不能算是真正意義上的癌細胞。

為了防止這種情況的發生，不讓該細胞危害到其它正常細胞，甚至是危害到人體器官及系統，會有若干種類的特定蛋白質分子參與，例如p53蛋白，在其檢測到DNA損傷的最初階段就會抑制細胞的生長周期，使細胞停留在G1/S階段（分裂間期），同時激活DNA修復蛋白開始對DNA損傷進行修復，並在修復完成後繼續細胞的生長周期。這些抑制細胞生長周期的蛋白質同樣編碼於DNA上，這部分基因稱為抑癌基因或腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）。p53蛋白會與DNA結合，促使其它抑癌基因表達，合成更多種類的蛋白質抑制病變細胞的增殖，例如p53蛋白會使基因WAF1/CIP1表達後合成p21蛋白（p21蛋白與CDK2形成複合體後，細胞將無法進入分裂階段）。

當細胞內的DNA修復機制失效，無法修復DNA損傷時，作為最後一道防線，由腫瘤抑制基因表達後產生的多種蛋白質在停止細胞周期後會繼續工作，將該細胞殺死，這個過程是細胞自身控制的，稱為細胞凋亡（apoptosis），又稱程序性細胞死亡（programmed cell death）。細胞凋亡的具體運作過程極為複雜，由腫瘤抑制基因編碼的蛋白質如p53刺激後啟動，包括各種類型不下百種的蛋白質分子參與，例如Bcl-2家族中的蛋白質（一類於細胞凋亡中發揮作用的蛋白質家族）、細胞色素C（細胞色素C是線粒體內外膜間的物質，在細胞凋亡的內始式途徑（intrinsic pathway）前期從線粒體內外膜間釋放，是細胞凋亡的標誌之一）以及胱天蛋白酶（Caspase）等等。

較為具體的細胞凋亡啟動過程如下，有興趣的可以看一看：

p53受DNA損傷激發，刺激Bcl-2家族中蛋白質成員的表達，Bcl-2中的Bax和Bak蛋白會在線粒體表面形成開口，使線粒體內外膜間的細胞色素C釋放，細胞色素C與Apaf-1結合形成所謂的凋亡體（apoptosome），凋亡體會使Pro-Caspase 9（Casepase 9前體）重組形成Caspase 9，Caspase 9會激活更多Caspase蛋白例如Caspase 3和Caspase 7來執行細胞凋亡。

細胞凋亡啟動後細胞會開始劇烈收縮，DNA會被特定的蛋白酶剪切成片段，和所有的細胞器一起，伴隨細胞的肢解被分離成許多部分，最終這些細胞的殘骸會被白細胞吞噬並分解掉。

此外，細胞為了彌補自身在修復機制上的缺陷，為了防止DNA損傷的大量積累，還有另外一套抑制細胞分裂的系統，叫做海佛烈克極限。人們曾一度認為人體的正常細胞在沒有外因促使的情況下擁有無限的分裂能力，實際上卻並不是這樣。每條DNA鏈的頭尾末端都有一個特殊的片段稱為端粒（telomere），端粒之間的部分攜帶有基因，而端粒自身並不攜帶任何遺傳信息，每次進行DNA複製時，就會丟失一部分端粒，隨著細胞分裂次數的增加，端粒會不斷縮小，直到完全消失，此時細胞如果再次分裂，攜帶有基因的DNA片段就會開始丟失，因此細胞會在端粒耗盡之後不再進行分裂，而在細胞停止分裂之前所能分裂的次數，就稱之為海佛烈克極限，正常體細胞的分裂次數極限平均在40至60次不等，有兩種細胞不存在這個極限，幹細胞，以及癌細胞。

四、細胞的癌變及腫瘤的形成

DNA損傷意味著突變的基因表達後將合成不同的蛋白質結構，缺少特定的蛋白質分子，細胞將不能正常工作，甚至會出現異常的行為，原癌基因的突變更會使細胞的增殖和分裂失去控制，為此DNA修復基因所編碼的蛋白質分子會修復這些DNA損傷，從而使細胞恢復正常。如果DNA修復基因自身變異，不能對DNA損傷進行修復，腫瘤抑制基因最終會啟動細胞凋亡，使細胞死亡。

細胞凋亡可以說是突變細胞在不得已的情況下為了不危害到其它正常細胞，阻止自身繼續增殖分裂而使用的自殺式手段。但由於抑癌基因也有可能發生突變，最後一道防線仍然有可能失效，細胞可能擺脫抑癌基因的限制，繼續增殖分裂下去。當一個細胞內抑癌基因的突變導致其無法在必要的情況下啟動細胞凋亡時，這個細胞就已經是所謂的癌細胞了。

然而，癌細胞的分裂頻率很快，短期內就可能接近其分裂次數極限，也就是DNA端粒由於細胞分裂而耗盡。人體幹細胞不存在分裂極限，原因是在幹細胞內，一種叫做端粒酶的酵素（一種蛋白質）被激活，這種酵素可以維持端粒的長度，修補丟失的端粒片段，使幹細胞可以持續進行分裂沒有次數限制。由於癌細胞內突變發生的頻率較高且也不會被修復，所以相對比較容易產生某些變異，激活端粒酶，使癌細胞以及其子細胞擺脫所謂的海佛烈克極限。

癌細胞任由內部的基因變異，蛋白質表達亂七八糟，無法正常完成細胞功能，和周遭組織失去協調，且由於失去控制後驚人的增殖和分裂效率，癌細胞大量分裂後形成的細胞團很快就會侵犯到其它正常細胞的生命活動。這個癌細胞構成的細胞團就是我們通常說的良性腫瘤，而癌症指的是惡性腫瘤，惡性腫瘤和良性腫瘤的區別在於癌細胞之間是否還有特定的相互作用。人體內幾十萬億個細胞當中，有部分組織是流動的，比如血液，但絕大多數組織是相對靜態的，組織內的細胞都保持在固定位置上不會移動，這由細胞間的相互作用達成，當細胞和細胞之間相接處時，細胞膜表面的粘附分子（cell adhesion molecule）會直接或間接的使細胞不會互相分離，或者不會分離的很遠。粘附分子有很多種，同樣由特定的基因表達而來，當癌細胞內產生某些變異使粘附分子的表達出現問題，細胞間就會失去這種彼此粘附的相互作用，腫瘤的生長會更加自由失去拘束，癌細胞或癌細胞團便可以離開腫瘤所在的組織，進入循環系統（淋巴以及血液）後被傳播到人體其它部位並繼續開始迅速增殖，這就是我們平常說的「擴散」，具備擴散能力的腫瘤就是惡性腫瘤，也就是癌症，大多數癌症患者通常都是死於癌細胞擴散後形成的第二或者第三顆腫瘤。

良性腫瘤雖然暫時不具備擴散能力，單其依舊是由癌細胞構成的，仍在不斷的增殖併產生新的變異，隨時都有轉為惡性腫瘤的可能。

除此之外，腫瘤還具備很多其它特徵。首先，癌細胞是指所有因DNA損傷而失控的細胞，並沒有統一的特徵，由於基因的變異會被其直接忽略，癌細胞隨分裂而不斷變化的速度相當驚人且隨機性非常強，因而沒有辦法預測良性腫瘤會不會或者何時會轉化為惡性，或者變異出其它「功能」。癌細胞的生長、分裂速度是正常細胞的數十倍，因此其耗氧、耗葡萄糖的量也會遠高於正常細胞，並且癌細胞之間並不存在相互合作或者協調，當腫瘤的體積足夠大時，分布於腫瘤內部的癌細胞會遇到缺氧的情況，因而會進行非常低效的無氧呼吸，目前已經發現有癌細胞產生過某些變異，專門以無氧呼吸維持生命，這些癌細胞在缺氧的情況下依舊可以存活，它們對葡萄糖的消耗量甚至還要再高出數十倍。

由於腫瘤形成的最根本原因是DNA損傷，而DNA損傷在DNA複製過程中最為常見，因而不會進行分裂的組織就幾乎沒有可能性會孕育腫瘤，例如你從來沒聽說過「心臟癌」，原因是心肌細胞內有多重途徑直接使細胞無法進行分裂，不會或幾乎不會產生有明顯作用的DNA損傷。腫瘤大多都會在上皮組織中形成，目前認為較容易形成腫瘤的器官有肝臟、肺、胰、腸、前列腺和乳腺等。

五、致癌因素及癌症的預防、檢測和治療

根據之前所述，細胞癌變的最根本原因是DNA損傷的產生，因此任何可以對細胞內DNA產生非正常影響，誘導基因突變的事物都可以說是致癌因素：

1. 某些化學物質（如酒精、古柯鹼、苯、重金屬等等）

2. 不健康的飲食習慣（如多肉、缺乏水果蔬菜的飲食習慣）

3. 肥胖及缺乏運動

4. 輻射（如X-ray、Gamma-ray、alpha-ray等）

5. 病原體感染（包括細菌、真菌、病毒性感染或者寄生蟲）

6. 遺傳因素（並不是說癌症可以遺傳，而是容易產生某些突變的基因缺陷可以被遺傳）

7. 細胞內因

所謂癌症的預防，指的就是良好的生活習慣及生活環境，避免接觸這些致癌因素。但是，人的一生是勢必會接觸到很多致癌因素的，或主動或被動，或有意或無意，例如吃肉和喝酒是人們自願的，輻射和有毒性的化學物質往往是人們被迫或無意間接觸到的，不管怎麼注意都不可避免的會接觸致癌因素，因此，養成良好的生活習慣是好的，但並沒有必要非常刻意的限制自己的生活方式，更何況人生的意義不體現在其長短上。近些年癌症成為熱議話題之後，有些人開始傳播各種抗癌、防癌的健康常識和偏方，認為癌症是近些年才開始大量出現的疾病，這種認知是錯誤的，雖然由於科技進步人們接觸到了很多未曾接觸的化學物質，但是相比衛生條件極差的過去，我們現在所能接觸到的致癌因素要遠不如幾十年、幾百年前的人能接觸到的多，而癌症在近些年才備受重視的原因主要有兩個，一是因為過去的大多數人根本活不到癌症開始發病的那天就已經被其它外來病原體感染的疾病帶走了，第二點是因為過去的醫學技術很差，根本不能對癌症的病因、形成過程進行系統的探究，手術都還沒有普及，根本不知道癌症具體是什麼東西。

另外要強調的一點是，關於第7條，細胞的內因，這是一個無法避免的致癌因素——細胞工作時偶爾會犯錯。由於細胞的機理異常複雜，在運作時難免會出些小錯，例如DNA的複製錯誤，這種DNA損傷的產生不管再怎麼注意生活習慣或者生活環境都沒辦法避免。

腫瘤的檢測方式有很多，這裡只介紹其中一個比較直觀好理解的例子，正電子成像術（Positron Emission Tomography），或者簡稱為PET。

之前提到過，癌細胞的生長、分裂速度遠超正常細胞，因而有極高的葡萄糖消耗量，很多癌細胞甚至可以達到正常細胞耗糖量的近百倍，可以說腫瘤會和癌症病人的細胞爭搶營養，並且明顯是腫瘤佔了上風。PET正是要利用癌細胞的這一特點，進而檢測腫瘤的具體位置：

利用一種特殊的物質，氟脫氧葡萄糖（Fluorodeoxyglucose）,其內部含有氟的放射性同位素，氟-18，這種同位素的半衰期是109.77分鐘，衰變過程當中會輻射出正電子（positron，電子的反粒子），當正電子和電子相遇時，會轉化成能量以伽馬射線（Gamma-ray）的形式釋放。當氟脫氧葡萄糖進入人體後，癌細胞會以超出正常細胞近百倍的速率吸收它們，眾所周知，人體內的電子到處都是，氟-18衰變過程中釋放出的正電子會立刻和周圍的電子轉化為能量，並以高頻的射線釋放出來，此時，腫瘤所在區域放射出加瑪射線的密度會遠高於身體其它任何部位，我們便可藉由檢測射線來源進而了解腫瘤的確切位置。

關於腫瘤的治療本文章並不會細談，化療的基本原理是向人體注射特殊化學物質，抑制所有細胞的分裂，其中包括癌細胞和正常細胞，因而那些需要依靠細胞分裂來維護的組織會暫時性收到創傷（比如時刻都在生長的頭髮），人體也會變得相對虛弱。對於良性腫瘤，探測到確切部位後直接切除即可，真正致死率高的是惡性腫瘤，假設癌細胞已經進入人體的循環系統，即便從原組織中切除腫瘤，擴散的癌細胞還是可能進入任何其它部位的組織再次開始增殖，由於癌細胞的分裂速度非常快，且隨時間推移癌細胞在不斷產生新的變異，腫瘤最終會拖垮人體各個系統的正常運行，導致患者死亡。就目前而言，並沒有真正有效的方法可以治癒惡性腫瘤的攜帶者，往往患者在漫長的治療過程中就因器官衰竭而死亡了。

此時此刻，正有數以萬計的人努力尋找癌症的有效治療方法，而癌症的形成原理更是和細胞的分裂、再生、衰老這些領域息息相關，但願未來某一天的人類可以完全擺脫病痛和衰老的拘束。

感謝您的閱讀。

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