想矯正你的基因？這項審批過後或許就可以辦到了

文 | 雙筒獵槍

我們逐漸得知，許多疾病來自我們基因的缺陷或變異，基因療法在治療疑難雜症方面展現出了巨大威力。常規的基因療法通常利用改造後的病毒，將被矯正後或優質的基因輸入患者體內，矯正或取代缺陷或變異的基因。這是一種「治本」的療法，顯然比「治標」好得多。因為療效、可控性、倫理等原因，國際上一直對基因改造持謹慎態度，不過，近來的一系列事件，似乎表明「基因療法」可能要爆發了。

直接「矯正」患者基因的 Luxturna 療法

近日，美國食品和藥物管理局（FDA）諮詢委員會在一次投票中，全票支持美國罕見病基因療法公司 Spark Therapeutics 一項針對萊伯先天性黑蒙症（Leber』s congenital amaurosis，LCA）的基因療法——Luxturna。FDA 將在 2018 年 1 月 12 日之前決定是否批准 Luxturna 在美國上市。因為 FDA 一般都會聽從該委員會的意見，所以 Luxturna 將很可能被批准。

萊伯先天性黑蒙症是一種隱性遺傳的視網膜病變，患者在出生一年內就可發病，隨著病情發展會逐漸失明。據統計，全球每 10 萬人中有 2 至 3 位罹患此病。科學家陸續發現了 22 個會導致該病的基因，RPE65 基因是其中較為常見的一個。如果 RPE65 基因存在缺陷，就無法製造某種蛋白質，導致視力惡化。

Luxturna 療法就是要通過在患者視網膜注射帶有正常的 RPE65 基因的病毒，將正常基因送入患者體內的細胞核中，使患者機體可以正常產生相應蛋白質。顯然，Luxturna 療法僅針對 RPE65 基因缺陷導致的萊伯先天性黑蒙症。不過，因為提供了正常的 RPE65 基因，其它因為該基因缺陷導致的疾病也能被同時治療。

早在 2015 年，Spark 公司就公布了 Luxturna 的三期臨床試驗結果，該療法經歷了臨床前、臨床一期、臨床二期、臨床三期的漫長檢驗。在臨床三期測試中，29 名接受治療的患者中有 27 名患者的視力和視野有了顯著改善，對光的敏感度也提高了。接受治療 1 年後，依然有 21 名患者可順暢通過相應的測試。

2016 年 7 月，FDA 接受了 Luxturna 生物製劑申請許可，並於近日被 FDA 諮詢委員會全票支持。如果被順利批准，Luxturna 將成為美國第一個被批准的直接「矯正」患者自身基因的基因療法。至於價格，Spark 公司表示將在獲得 FDA 最終批准後公布，但有分析認為雙眼注射的價格將超過 100 萬美元。

基因療法早已臨床應用

其實，這已不是美國首次批准基因療法，而且被批准的基因療法已經很多。今年 8 月底，FDA 就批准了瑞士諾華公司的 CAR-T 療法，主要用於治療 25 歲以下的複發難治型 B 細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。不過，CAR-T 療法是離體修改基因，不涉及修正患者自身的基因。

該研究採用嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法，先從患者自身採集免疫 T 細胞，然後在體外重新編程 T 細胞，使 T 細胞含有嵌合抗原受體，能識別並攻擊癌細胞，再把這種有識別和攻擊能力的 T 細胞重新注入患者體內用於治療。

也就是說，這種療法，是將人體細胞在體外改造後，再輸入人體進行治療。為維持療效，患者需要持續接受類似療法，並且必須定期注射長效腺苷脫氨酶蛋白。所以，這是一種「治標不治本」的基因療法。不過，由於這種療法是首次利用人類自己的細胞來治療白血病，儘管不「治本」，它也是一個重要的里程碑。

基因療法的概念由來已久，早在 1963 年，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、美國分子生物學家喬舒亞·萊德伯格（JoshuaLederberg）就提出了基因交換和基因優化的理念。隨著人類對基因本質和操作工具的理解不斷加深，基因療法逐漸開始臨床實驗，雖然經歷了曲折的過程，但也越來越成熟，近幾年來獲得了顯著突破。

2012 年，歐盟審批通過了首個基因療法——荷蘭 UniQure 公司的基因治療藥物 Glybera，用以治療家族性脂蛋白酶缺乏症，開啟了基因治療的新時代。後續還有許多基因療法獲批。

2014 年，FDA 認定了美國聖地亞哥醫藥公司 Celladon 的心衰基因療法 MYDICAR。

2015 年 10 月和 12 月，安進公司的溶瘤病毒藥物 T-Vec 分別在美國和歐洲獲得批准上市，是基於單純皰疹病毒（HSV-1）載體的黑色素瘤的基因療法，成為第一個被批准的非單基因遺傳疾病（多基因遺傳病）的基因療法。

2016 年 10 月，FDA 也批准了星火醫療公司（SPARK THERAPEUTICS）治療先天性黑蒙病的基因療法。

而 Luxturna 療法的突破性在於——正如前文所說，它是「治本」的，這尚屬首次。

基因改造時代已來？

顯然，基因療法是一種充滿希望的治療方法，但同時也伴隨巨大風險。在過往的驗證治療中，曾經有過多起死亡事故。

為避免副作用、精準輸送，還要在改造優化和拓展載體上下功夫。此外，基因療法還要應對疾病的多樣性和複雜性。因為人人的基因都不相同，如何提供個性化的精準醫療也是大問題。

不過，前文提到的這項很有可能被批准的療法，因為其直接改造人類基因的特性，很有可能成為基因療法劃時代的轉折點。但這絕對不代表基因改造已全面放開。

2015 年 12 月 1 日，全球基因頂尖學者曾在華盛頓召開了人類基因組編輯國際峰會（International Summit on Human Gene Editing），舉辦此次大會的中國科學院、美國國家科學院、美國國家醫學院、英國皇家醫學院聯合簽署發表了一項關於人類基因編輯的原則聲明：

（1）基礎研究和非臨床研究領域：

在合法情況下，明確需要大量展開以下基礎科研項目：人類細胞基因序列編輯技術研究；臨床治療潛力與風險的評估；人類胚胎與性細胞生物學研究。如果在研究過程中對人類胚胎或性細胞進行了編輯，嚴禁繼續將其孕育。

（2）臨床治療研究體細胞領域：

醫學上體細胞中的基因編輯已經有一些研究在進行中，例如使用基因編輯鐮狀細胞貧血來改善血細胞對癌症的免疫能力。目前需要了解包括不精準編輯在內的風險，以及醫用上的更多可能性。由於體細胞編輯後只對細胞所有者起作用，這些個人可以接受嚴格的基因治療評估，以備為以後的治療評估風險與收益。

（3）臨床治療研究生殖細胞領域：

理論上，基因編輯可以用於配子（帶有父母其中一方基因的性細胞）或胚胎，並孕育成嬰兒，編輯後的遺傳信息將延續到下一代，進入人類基因池。該領域的研究計劃範圍主要覆蓋治療嚴重遺傳疾病，以及人體功能的「增強」。此種編輯有可能帶給人類全新的、正向的基因改變。

不過，如果細看第三條，就可以發現，基因編輯在人類生殖方面的規定已不是「鐵板一塊」，讓人產生無限遐想。當然，雖然妄談基因改造還為時尚早，但大規模的基因療法或許會很快到來。

頭圖來源：視覺中國

責任編輯：早優夫斯基

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