如何預判PD-1的療效？目前有哪些主流的生物標誌物？

近年來，以「PD-1/PD-L1」為代表的免疫藥物在癌症研究和治療領域大放異彩。研究者們也在積極尋找PD-1抑製劑的最佳受益群體。

PD-L1是否高表達是目前預判藥物效果的金指標，研究表明，PD-L1高表達的患者中，藥物起效率超過70%。但單用PD-L1預測療效並不完美。一方面有些PD-L1高表達的患者療效不明顯，另一方面，少數PD-L1陰性的患者卻依然有一定療效。 因此，如何找到更好的「療效預測標記物」（生物標記物），篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑製劑是目前整個腫瘤免疫治療領域最熱火朝天的研究課題。

1、MSI-H

2017年1月召開的消化道腫瘤研討會提示單葯使用Opdivo應考慮成為這些特定（MSI-H）結直腸癌患者的新型一線療法。本篇我們也將呈現MSI在其它病種中的表達頻率。

一項探討「MSI狀態在IV期癌症患者使用PD-1抗體的有用性」的臨床研究報道了11名dMMR（MSI-H）的結直腸癌患者，21名MMR（MSI-L或MSS）的結直腸癌患者以及9名dMMR（MSI-H）的非結直腸癌患者（包括4名壺腹癌、2名子宮內膜癌、2名腸癌、1名胃癌），以上患者都為IV期，多輪化療失敗之後開始使用Keytruda（PD-1抑製劑）。

研究發現MSI是一項重要的免疫相關的客觀緩解率的提示物。

停，停，等會兒，這段信息量有點大，怎麼一會兒MSI, 一會兒dMMR呢，而且還扯上了基因突變？

2、dMMR和MSI

通過比對分析結直腸癌組織標本的基因和免疫微環境，在Th1/CTL淋巴細胞浸潤程度高的腫瘤組織中發現錯配修復缺陷（dMMR），而這導致了微衛星不穩定性（MSI）。dMMR導致MSI , 原來這兩人關係是這樣！那突變個數怎麼說？

3、突變負荷,英文MB

MSI (dMMR)狀態下，因為錯配修復功能缺失，微衛星不穩定，突變也開始增多，相應產生的抗原蛋白也越多，但這時我們的淋巴細胞就越興奮。

4、腫瘤淋巴細胞浸潤程度

淋巴細胞興奮又能怎樣？順著之前的研究發現，作者提示淋巴細胞浸潤程度高的腫瘤中增長的突變負荷產生了新抗原。而新抗原引起免疫反應，也就是免疫系統開始工作啦！

5、開會總結！

也就是說：

• 基因錯配修復缺陷（dMMR）

↓

• 引起微衛星不穩定性（MSI），

↓

• 無法修復的基因在各種外在環境影響下開始突變，越來越多，腫瘤突變負荷增加，進而產生了相關新抗原

↓

• 淋巴細胞受到調動，抑制腫瘤生長，形成腫瘤浸潤淋巴細胞，也就是為何有些腫瘤的淋巴細胞浸潤程度高

這些清楚以後，我們看到左右兩圖的唯一區別就是T細胞失效（左）和激活（右），而這裡科學家們找到的機制就是利用PD-1抑製劑，抑制兩者（PD-1和PD-L1）結合，讓免疫系統的主力之一T細胞發揮作用殺死腫瘤，這也就是我們所說的讓自身的免疫系統去殺死腫瘤了。

很重要的一點我們要知道，腫瘤微環境複雜，各種因素不只是單線連接，他們錯綜複雜，而人類目前所能了解和掌握的只是鳳毛麟角。

6、數據薈萃

雖然MSI在結直腸癌中的卓越表現大家都有所耳聞，那在其它癌種上呢？

不同癌症類型MSI-H的發生頻率（n=納入人數）

有必要注意的是：以上的部分研究納入人數仍相當有限，強調了需要進一步對更多腫瘤類型進一步研究的必要性。那些入組患者未加篩選的癌症群組MSI-H發生頻率相當低，但如果在特定的某些亞組中這一比例很可能會有明顯提升。

現在全中國範圍內，如果算上臨床試驗，使用PD-1抑製劑的患者應該數以萬計，我們期待PD-1更好的數據，更期待著更精確的受益患者群。

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