不可以當糖吃哦——醋酸環丙孕酮小傳

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寫在前面

前半部分主要講醋酸環丙孕酮（色普龍）的發展，藥理，葯代，資料主要源於中英文維基，後半部分著重介紹其副作用及用藥須知（包括建議用量），覺得前半部分枯燥的小夥伴可以直接跳過前半部分閱讀第四節及以後的內容。

一、歷史

作為近幾年在國內流行起來的「新興」抗雄藥物，醋酸環丙孕酮（Cyproterone Acetate，CPA）其實完全算不上是什麼新葯，這位Friends的年齡甚至比某些小朋友父母的年紀還要大一些。

一切源於60年代初。

1962年，兩位Friends（先靈員工Rudolf Wiechert與身在柏林的F. Neumann）共同申請了一項名為「黃體激素製劑」的專利。在專利過審一年後的1966年，Neumann發表的論文研究了CPA在大鼠體內呈現的抗雄作用；自此，人類開始研究CPA的抗雄作用。

1970年，醋酸環丙孕酮進行了最早的臨床實驗——當然不會有什麼反人類的實驗設計，只是在口服給葯後測量血漿中的藥物濃度、精子生產率，以及女性頭髮生長速度而已。

1972年，精神科醫師開始嘗試使用這種藥物醫治「性變態」（嗯，當時確實使用的是這個詞，具體可以參考第一篇文獻，是認識問題，並不帶有歧視色彩）患者。[1]

三年後，CPA首次在歐洲出現，並被冠以大家所熟知的Androcur的商標。（是的，這個商標目前被萬惡的拜耳所持有）

說到拜耳，大約算得上是各位最熟悉的葯企了吧，畢竟，某佳樂，某齡蒙，某英還有某drocur的盒子上都畫著醒目的拜耳十字（如下圖）。

Androcur?對拜耳而言恐怕並不算是一個出名的商標，大概也不怎麼賺錢。這家1863年起家的葯企，最廣為人知的產品是Aspirin?，但是拜耳並沒能借著這個招牌大賺一筆，相反的，在1900年代，當今「最重要的基本健康藥物」阿司匹林被拜耳家另一個「吃起來更帶勁」的止咳藥（嗯，不是大力）搶了風頭，拜耳將其命名為Heroin（該詞源於德語heroisch，意指英雄）。它的中文譯名是海洛因，最危險的毒品之一。

言歸正傳，在本節最後，我將帶大家了解CPA這位Friends的另一面（名字方面）。

雖然大家都習慣性地把CPA叫做色普龍，但是實際上，Androcur大概才是最常見的商標，除此以外，它還有下面這些名字（並不完全）：

Asoteron、Cyprone、Cyproplex、Procur、Siterone等；

CPA與炔雌醇的復方製劑常見商標為Daine（達英）、Daine-35、Estelle、Minerva和Zyrona；

CPA與戊酸雌二醇的復方製劑常見商標為Climen（克齡蒙）、Climene、Elamax以及Femilar。

註：仙靈即Schering，後與葆雅合併為先靈葆雅，目前，仙靈製藥被拜耳接管

二、藥理

已知醋酸環丙孕酮存在以下藥理學活性：

雄激素受體（AR）受體拮抗劑/極弱部分激動劑

孕酮受體（PR）激動劑（Kd = 15 nM; IC50 = 79 nM）

糖皮質激素受體（GR）拮抗劑（Kd = 45 nM; IC50 = 360 nM）

21-羥化酶、3β-羥基類固醇脫氫酶（3β-HSD）、17α-羥化酶、17,20-裂合酶抑製劑

孕烷 X 受體（PXR）激動劑（因而調控 CYP3A4、P-糖蛋白）

醋酸環丙孕酮的孕激素和抗雄激素作用等強，為17α-羥基黃體酮一族中最強的黃體激素。其強度為的醋酸羥孕酮的1200倍、醋酸甲羥孕酮的12倍、醋酸氯地孕酮的三倍。17α-羥基黃體酮一族的孕激素極其強效，而醋酸環丙孕酮更是已知最強的孕激素，在生物檢定法中有1000倍於孕酮的強度。有文獻稱CPA是迄今為止「最強力的」抗雄激素。

CPA也可能對5α還原酶有輕微的抑制作用，不過目前的證據極少且互相矛盾。與非那雄胺（一種既定的5α還原酶抑製劑）合用時，CPA對脫髮的療效遠高於單用CPA時的情況——這表明，即使CPA真的對5α還原酶有直接抑制作用，也不會多麼突出。

CPA對雌激素受體（ER）或鹽皮質激素受體（MR）沒有什麼親和力

CPA還會非選擇性地和μ-、δ-、κ-阿片樣肽受體結合，不過與其其它活性相比弱得多—（抑制 [3H]二丙諾啡結合的 IC50 = 1.62 ± 0.33 μM）。研究表明CPA激活阿片樣肽受體的能力也許可以解釋其高劑量下鎮靜的副作用，以及其治療叢集性頭痛的功能。

（以上內容並不重要，大家可以選擇性忽略）

說到大家最關心的作用，就不得不再次搬出這幅圖片：

CPA是一種有效的雄激素受體（Androgen Receptor，AR）競爭性拮抗劑。通過結合併激活AR，CPA可直接阻塞內源性雄激素諸如睾酮和二氫睾酮（DHT），並阻止其在體內發揮雄激素作用。

然而，CPA實際上並不像表面上那樣單純（它不是一種沉默拮抗劑，而是效應極弱的部分激動劑）。

臨床上，CPA通常表現為純抗雄激素，因為它取代了更有效的內源雄激素如T和DHT與受體相互作用，因此其凈效應通常表現為生理雄激素活性的降低。與AR的沉默拮抗劑如氟他胺（不用懷疑，這個吃了真的會變扶她，然後，不要真的去找這個東西吃）不同的是，CPA無法徹底消除體內的雄激素活性。結果就是，CPA激活雄激素受體的能力儘管很弱，卻也還是足以在沒有其他雄激素的情況下促進對雄激素敏感的癌症——例如前列腺癌的生長（於是會有聯用氟他胺的治療方法）。因此，醋酸環丙孕酮在治療這種癌症時可能不如非甾體抗雄葯中的某些沉默拮抗劑有效。除了氟他胺之外，比卡魯胺和恩雜魯胺也屬於AR沉默拮抗劑。

另一方面，由於CPA並不與雌激素受體（ER）結合，因而此葯基本不具備雌激素活性（無論直接還是間接），甚至可能因為其抗促性腺激素活性在劑量足夠時表現出抗雌作用。不過由於雄激素總體上會抵抗雌化作用，男性在單獨使用CPA時可能產生乳房女性化的效果。當然，CPA的這種副作用在發生率和嚴重程度上都遠低於非甾體抗雄葯的程度。非甾體抗雄葯不會降低（甚至會提高）雌激素水平。（所以就是說，不要指望吃色長胸）

CPA還是一種極強的孕激素；並且是目前已知最強效的孕激素。與低劑量炔雌醇相結合作為激素避孕藥，每日只需2 mg醋酸環丙孕酮即可有效。

由於其孕激素作用，醋酸環丙孕酮可以大幅增加催乳素分泌、誘導雌性普通獼猴乳腺發育。相應地，研究表明CPA和雌激素長期配合用藥能使所有的跨性別女性的乳腺小葉完全發育。在兩位實驗對象中觀察到了類似妊娠的乳腺增生。同一個研究還發現男性前列腺癌症患者在服用接受不帶孕激素活性的抗雄藥物且不服用雌激素時，其乳腺只會稍有不完全發育。[2]因此，上述研究的作者認為跨性別女性要得到類似女性的（包括乳腺小葉在內）完全發育的胸部的話，需要同時接受孕激素和雌激素作用。同時研究者還注意到手術去勢後停止使用醋酸環丙孕酮會導致乳腺發育狀態還原，說明保持發育後的結構需要持續使用孕激素治療。

同時，CPA有強抗促性腺激素作用，能夠抑制人類由促性腺激素釋放激素（GnRH）誘發分泌的促性腺激素過程,因而顯著降低血漿中黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的濃度。由此也使孕酮（P4）、雄烯二酮、睾酮、二氫睾酮、雌二醇（E2）濃度顯著降低；性激素結合球蛋白（SHBG）和催乳素含量則會上升。CPA的抗促性腺激素活性由孕酮受體過激活誘發，不過CPA的甾體酶抑制作用可能參與了其降低性類固醇水平的作用。

三、葯代

1. 吸收

據報告，CPA 的口服 生物利用度為100％。[3]然而，也說法認為CPA 從胃腸道吸收不良，因此應在進食後服用，從而增加CPA的吸收量。

2. 分布

在血漿蛋白結合方面，CPA不與性激素結合球蛋白或轉錄蛋白結合，而僅與白蛋白結合（93％），其餘（7％）循環自由或未結合。

3. 代謝

CPA經由CYP3A4代謝，形成主要活性代謝物 15β-OH-CPA其中，15β-OH-CPA的濃度約為CPA的兩倍，具有與CPA相似的抗雄激素活性，但作為孕激素其活性只有後者的10％。研究認為，CPA與抑制CYP3A4的藥物的聯用可能會增加其作為孕激素的效力。

另一部分CPA被水解代謝為環丙孕酮和乙酸。然而，與許多其它的類固醇酯不同的是，CPA並不能不廣泛水解，該藥物的大部分藥理活性源於其不變的形態。作為抗雄激素，環丙孕酮具有CPA的大約三分之一的效力，同時缺乏孕激素活性。

口服CPA 的半衰期在38小時左右，相對較長。儘管如此，當口服CPA用於治療前列腺癌時，通常每天分兩到三次給葯。經肌肉注射給葯時，CPA的循環水平在82小時左右達到峰值，其半衰期則為72小時。

4. 排泄

CPA 在糞便中排泄 70 ％，尿液中排泄 30％

四、副作用

本節將介紹HRT（替代激素療法）中所需要注意的副作用和對色普龍副作用理解的常見誤區。

1. 性腺功能低下及女性化

CPA引發的副作用包括去勢作用：性功能障礙（包括性慾喪失和勃起功能障礙）、精子受損、可逆性不孕；以及女性化發育（男性乳房發育），乳房增大，乳房疼痛/壓痛，乳溢（順便，這些基本都是罕見副作用，貧乳們洗洗睡，夢裡什麼都有）。

在前列腺癌男性的治療中，CPA被描述為會引起性慾和勃起功效的「嚴重」抑制，與手術閹割相似。由於抑制雌激素的產生，長期使用高劑量CPA而不聯合雌激素治療可能誘發骨質疏鬆症（兩性均有可能，所以請注意補鈣）。

2. 抑鬱症（劃重點）

對於MtF（男跨女，Male to Female）群體而言，服用CPA最值得注意的副作用是抑鬱症。

據報道，將CPA用於多毛症治療的婦女有高達20-30％（劑量範圍25-100毫克）比例可能會出現抑鬱癥狀。[4][5]另一項研究發現，約20％的運用Dianette（僅含2mg CPA）避孕的女性患有抑鬱症。

和接受更具選擇性的GnRH類似物（一般認為，在持續補充雌激素的情況下不具有顯著抑鬱風險）治療的跨性別女性相比，使用CPA作為HRT中抗雄藥物的患者呈現較高的抑鬱風險，且此風險與CPA關聯。[6]CPA的抑鬱作用可能與其糖皮質激素、抗雄激素、和/或抗促性腺激素作用有關，因為對生理男性而言，糖皮質激素、抗雄激素以及GnRH類似物都和抑鬱有關聯。CPA造成的維生素B12缺乏症也有可能是一個很重要的因素。

由於致郁的副作用，有抑鬱症病史的患者在選用CPA時應特別注意，特別是在有重度抑鬱症病史的情況下。

3. 維生素B12缺乏症

已發現大劑量CPA治療會導致維生素B12缺乏症。低劑量（2 mg /天）CPA與炔雌醇聯用也與維生素B12缺乏有關。值得注意的是，維生素B12的缺乏與抑鬱症，以及焦慮、易怒和疲勞呈現相關性。因此在CPA治療期間建議及時補充維生素B12並積極監測。

4. 血栓

單獨使用時，CPA對凝血因子並未表現出顯著作用。然而在口服避孕藥如與炔雌醇聯用時，便會提升深靜脈血栓的發生風險。服用含有CPA避孕藥的女性和不服用的女性相比，血栓形成的概率將提升六到七倍，與服用含左炔諾孕酮的女性相比這一概率則為兩倍。

5. 肝毒性（劃重點）

CPA 的最嚴重的潛在副作用是肝毒性。CPA可能引發的肝病包括過敏、細胞毒性反應、膽汁淤積、自身免疫性肝炎，急性肝炎、暴發性肝衰竭、以及肝硬化，同時還可能增加肝細胞癌變風險。[7][8]臨床特徵可能包括黃疸，疲勞，噁心，升高的肝酶，肝壞死和炎症，以及肝功能失代償的特徵。[8] CPA治療引起的肝毒性在長期服用高劑量的藥物的老年患者中是最常見的，但也有報告表示這一副作用發生在年輕患者中（存疑）。[7]

CPA的肝毒性和這一副作用所誘發疾病的死亡風險是CPA未能獲得FDA批准的原因。[9]

高劑量CPA治療的患者應密切監測肝功能，保持定期檢查。[10][11] CPA的風險主要呈現劑量依賴性，如達英中所使用的低劑量CPA（2mg）便被認為不會造成重大風險。[11]

雖然，作為副作用而言，CPA的肝毒性廣為流傳，且在拜耳Androcur說明書中被標註為常見反應[10]。但是，目前所報告的絕大多數病例特別是引發嚴重肝毒性的病例均指向以下三個原因：

1)大劑量（100mg/d以上）

2)高齡（50歲以上）

3)先天性肝功能不全

由於CPA較強的抗雄作用，其多被用於前列腺癌的治療，而多數此類患者同時滿足高齡（「男人只要活得夠久，要麼因前列腺癌而死，要麼帶著前列腺癌死去。」）和大劑量兩個條件，推測肝損傷成為常見副作用的原因與此有關。[18]

在青少年群體中，應用CPA治療所引發的不良反應相對較少，嚴重不良反應發生概率則低至可忽略的水平。[12][13]因此可以認為，CPA治療在非高齡人群中相對安全，且耐受性好。[14]

對MtF而言，即使CPA治療已被證明是相對安全的，在使用CPA作為抗雄激素的情況下仍然應該儘可能地將劑量控制在較低水平。事實上，相對較低的劑量同樣足以把雄性激素水平控制在女性範圍，且能夠有效降低風險。[15]

在任何情況下，MtF都應該堅持健康監測，做到定期檢查身體，這一點比服用藥物本身更加重要，特別是在選用CPA作為抗雄藥物的情況下，必須保持定期的肝功能檢查，如感到明顯不適，應立刻停葯並就醫。

6. 腦膜瘤

一類極其罕見不良事件是高劑量（至少 25 mg/d）的CPA治療中關於腦膜瘤的報告。此現象未見於低劑量的避孕藥用途。[16][17]因此，腦膜瘤或腦膜瘤病史可能成為使用CPA治療的一個禁忌。

7. 高催乳素血症

需要注意的是，聯合雌激素使用的高劑量CPA與MtF高催乳素血症發病率顯著上升（400倍）有關。[19]因此，對MtF而言，定期監測激素六項也是極其必要的。

8. 停葯反應

醋酸環丙孕酮的突然戒斷可能是有害的，Schering AG的建議是每日劑量的減少應以周為階段，每階段減少不超過50毫克。

這一建議源於CPA影響腎上腺的方式。

由於其糖皮質激素活性，大劑量的CPA可能會降低ACTH，如果突然停葯，可能導致腎上腺功能不全，從而在停葯時導致皮質醇和醛固酮偏低，以及較弱的ACTH反應。低醛固酮可能會導致低鈉血症和高鉀血症。因此，服用CPA的患者應持續監測皮質醇和電解質情況，並在出現高鉀血症時控制高鉀食物的攝入或停止服藥。

另一方面，雖然CPA降低了性腺中的雄激素生成，但同時可能增加腎上腺中雄激素的產生，在某些情況下，這將導致睾酮總體水平的上升。[20]因此，CPA的突然戒斷可能導致雄激素反撲。

五、小結和其他廢話

1. 關於CPA

在青少年及青壯年跨性別群體中，運用醋酸環丙孕酮進行抗雄較為安全有效，其風險特別是最致命的肝毒性隨患者年齡和使用劑量的增加而增加。必須引起重視的是，隨著劑量的增大，這一風險可能顯著增加。

因此，以CPA作為抗雄激素的MtF應在抗雄效果良好（雄激素水平降至女性範圍）的前提下盡量降低劑量，且應避免長期大劑量（＞100mg）服用CPA。

同時，建議堅持定期體檢的習慣，從而保持對健康狀況長期有效的監測。其中，對於肝功能的監測特別必要，建議每2-3個月檢查一次，在感到明顯不適時應及時停葯並進行全面體檢。

2. 關於HRT

HRT（替代激素療法）是多數MtF的重要經歷，對於HRT不應存在誤解。科學合理的用藥配合定期體檢（通常檢查項目為肝功能、腎功能、血常規和激素六項）是HRT的關鍵，做不到定期檢查不如暫緩計劃，待之後有條件再進行HRT。

HRT過程中特別要避免盲目的大劑量用藥，相關研究表明，盲目大劑量用藥不僅無法促進某些你們想要的性徵的發育，反而會因為快速雌激素暴露等問題發育不良，導致發育結果較差。[21]

同時，應特別慎用結合雌激素（EE）特別是包含炔雌醇和炔雌醚的藥物（某優、某媽、某悅），該類藥物會顯著增加血栓風險。[21]

HRT是終身大事，希望各位慎重，不要圖一時之快而留下病根。被閑人說三道四（「你看，變性人因為吃激素都活不長！」）是小事，身體健康、生活幸福是大事，希望大家都能養成健康的習慣（特別是定期體檢定期體檢定期體檢），將來一起在老人家200大壽的時候談笑風生。也希望大家早日打臉九零後葯娘活不過三十歲，八零後葯娘活不過四十歲的謠言。

3. 關於SRS

SRS（性別重置手術）只是MtF生活的一部分，對多數人而言不可或缺，但是對於漫長的人生而言，這件事既顯得無比重要，又不一定是最關鍵的一步。所謂能用錢解決的問題都不算是大問題，更何況SRS的費用並非普通人無法承受的。

SRS是過程，不是目的，比SRS更重要的是找到屬於自己的生活方式。

六、祝福

最後，趁著還是雞年，祝大家雞年大吉。

Dekabrist_Hibiki

2017.7.9

參考文獻

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