藥品監管倒退的憂慮：專家評論特朗普的新FDA局長

4月5日，共和黨控制的美國參議院舉行了聽證會，月底極有可能通過Scott Gottlieb的任命。

導語：

特朗普戲劇性地當選美國總統無疑是最近全球矚目的黑天鵝事件。無論你喜歡與否，作為世界上最有權力的人，他正在改變世界。生物醫藥是政府高度管控的行業之一，其政策的變更將影響巨大。從特朗普的過往言論和競選綱領可以判斷，美國醫療和藥品監管政策將面臨重大變化，會對美國乃至全球生物醫藥行業帶來衝擊。實際上，特朗普宣誓就職後幾小時，發布的第一項行政命令，就是廢除奧巴馬政府力推的醫療政策ACA（affordable care act）。 FDA作為食品藥品監管機構，站在美國醫藥和公眾衛生政策的核心位置。所以，當特朗普2017年3月10日宣布挑選Scott Gottlieb作為下一任FDA局長時，美國各大媒體進行了全方位解讀。新英格蘭醫學雜誌（NEJM）最近也配發了兩篇評論文章，表達了對美國藥品監管政策走向的擔憂和期待(1，2)。4月5日，共和黨控制的美國參議院舉行了聽證會，月底極有可能通過Scott Gottlieb的任命。

與此同時，地球的另一邊，中國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）在局長畢井泉的強勢領導下，正深入推進和落實自2015年開始的、號稱史上最深刻的變革。特別是最近徵求全球同步臨床和上市的意見稿，以及阿斯利康非小細胞肺癌藥物奧希替尼（Tagrisso）以創紀錄的速度在中國上市，引爆行業極大關注。

中國的改革，更多的是與國際接軌，學習歐美的經驗。然而，如果我們要接軌和學習的對象，正在發生改變，我們沒有理由忽視，特別是當中國生物醫藥處在摩拳擦掌有志走向世界的時候。

撰文 | 謝雨禮

責編 | 程莉

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特朗普的醫療理念

要解讀下一任FDA局長對行業的影響，首先得梳理局長老闆的想法。特朗普戲稱推特治國，看起來非常透明，但事實上，與不說話的黑箱操作差不多，外面人也是霧裡看花。因為，他今天推特上說的話，明天就忘了，或者說點相反的。就醫療政策而言，一方面，特朗普作為商人，秉承共和黨的「小政府、自由市場」的理念，提倡「去調控」。在今年一月份會見葯企高管時，特朗普說FDA現有9000頁規定和指南，100頁就夠了。上任後，話鋒一轉，他又說，藥品天文數字的價格，等同於謀殺。拋出一些讓醫藥大佬們睡不著覺的觀點：美國應該從加拿大和墨西哥購買便宜藥品；政府醫保Medicare應該與葯企談折扣等等。

美國是三權分立，總統要改變政策也沒有那麼容易，但總統的行政命令可以影響執行時的細節和力度。那麼，具體落實執行政策的人選也就變得至關重要。這就是為什麼醫藥行業和美國媒體對特朗普新挑選的FDA局長Scott　Gottlieb如此關切。

Scott Gottlieb是誰？

除了「貝克漢姆式」的形象和44歲的年齡，從他的履歷來看，Scott Gottlieb堪稱完美的FDA局長候選人：衛斯理大學畢業；紐約西奈山醫學院MD，醫生出身；自己是淋巴癌倖存者；早在2003-2005年即擔任過FDA的副局長；行業研究專家，擔任著名的智囊機構美國企業公共政策研究所（AEI）高級fellow，知名的專欄作家等。

相對於特朗普考慮的其他人選，Scott Gottlieb確實是各界比較能接受的選擇。其他候選人比如高盛前總裁Jim O』Neill 和特朗普的顧問Peter Thiel等，沒有任何醫學或科學背景，對藥品監管一無所知。Jim O』Neill甚至公開宣稱藥物不應該管療效，只要安全就可以上市。不過有批評者認為，這是特朗普玩的一個花招，這些人只是個托。就像商家打折一樣，先叫個高價，然後打個折賣給你，讓你覺得賺了。

Scott Gottlieb的支持者主要是看中他的經驗和能力。民主黨的Kavita Patel，醫療政策專家，在小布希執政時與Scott合作過，認為他能聽從兩邊的意見，比較開明和實際；還有人認為他作為癌症患者，能夠深刻理解病人的需求。今天的聽證會上，他也再次宣稱將刻守客觀公正的立場，維持FDA的對藥品有效性和安全性的黃金標準。而批評者對Scott Gottlieb擔任FDA局長最大的擔憂就是他與製藥界千絲萬縷的聯繫。

雖然現任FDA局長Robert Califf與工業界的聯繫也被人詬病，但那只是他作為心臟領域的專家，為葯企開展過臨床試驗而已。不同的是，Scott Gottlieb長期擔任製藥公司和生物醫藥企業的顧問和董事會成員；2013-2015年他從製藥界收到的諮詢和演講費高達41.3萬美元；他是生物醫藥風投公司New Enterprise Associates的合伙人；以及擔任投行T.R. Winston & Co的執行董事，主要投資領域包括生物醫藥；他還是GSK產品投資委員會的成員之一。作為知名的專欄作家，他還經常代表工業界批評FDA過於嚴厲的監管措施，包括管制毒品的REMS政策。有人認為 Scott Gottlieb將成為美國FDA歷史上與工業界聯繫最緊密的局長。美國公眾衛生研究團體的負責人Michael Carome說，「他深陷葯企的關係網之中，如果當選，將加速近年來的趨勢，FDA基於工業界的利益而不是病人的利益作出決定」。(3)

Scott Gottlieb的公開觀點

從Scott Gottlieb近年來發表的文章和公開演講，以及美國媒體的報道中，可以梳理出他的一些公開觀點：

1） 降低標準，加快藥品審批。他認為，FDA對藥物療效和安全性過於追求統計學意義的確定性，給新葯上市帶來嚴重阻礙。支持降低三期臨床標準。在2012年的一篇文章中，他批評了FDA要求罕見病亨特氏綜合症的新葯臨床試驗至少96個病人，並設安慰劑組。由於這需要全美20%的病人參加臨床試驗，嚴重推遲了藥物的上市時間。

2） 支持處方外（off label）藥物的使用和推廣。他批評FDA對醫生的能力缺乏信心，對藥品的監管過於嚴厲，提倡給予醫生在使用藥物方面更大的自由度。

3） 放鬆仿製葯的監管。他認為藥品價格太高，並不是因為那些高價的創新葯和特殊技術藥物，而是那些老葯的競爭不夠。競爭不夠的原因是監管太嚴，從而導致仿製葯開發成本從過去的1百萬美元升高到現在的2千萬美元。

4） FDA應該聚焦在高風險產品。他認為，FDA花了太多精力在監管低風險的醫療產品上，比如手機APP、醫療電子產品等。FDA應該聚焦在基因編輯、幹細胞再生等高風險領域，將低風險產品的監管交給其他部門。

5） 提高FDA的透明度。他支持公開藥企與FDA的交流，公開FDA拒絕藥物上市的原因，這樣可以避免其他公司重蹈覆轍。

6） 反對政府醫保medicare與葯企協商價格。這個觀點是與特朗普相反的。特朗普在競選時提出，應該允許聯邦政府直接與葯企談價格，並得到了民主黨的支持。但Scott Gottlieb認為這將傷害葯企的創新能力。

7） 反對允許從加拿大、墨西哥和歐洲購買便宜藥品。這是另一個與特朗普相反的觀點。他認為監管進口藥品增加的成本將會抵消便宜的價格，而且其他國家也不會把藥品便宜賣給美國。

8） 改變藥品製造商的「返還（rebate）」政策。他認為，藥品製造商應該公開以打折的價格將藥品賣給中間商和保險商，而不是通過售後返利的模式。因為返還政策下，沒有保險的人將只能原價購買高價藥品。

從上述觀點來看，Scott Gottlieb確實是美國製藥界的代言人。中心思想是放鬆管制和保護美國葯企的利益，偶爾對藥品價格過高的批評也是避重就輕。比如，他將葯價太高歸結於老葯競爭不夠，就沒有太多道理。美國雖然90%處方是仿製葯，但市場份額不到30%，就是所有仿製葯白菜價，對於治理葯價也無濟於事。至於返還或是打折也只會影響到少數沒有保險的人口。當然，我們不能說，他這些觀點就一定是損害病人利益的。畢竟從長遠來看，很多數情況下藥企的利益是與病人的利益一致的。比如，病人需要革命性藥物，希望葯企增強創新能力，就必須保證葯企的盈利能力。

美國FDA可能的變化

Scott Gottlieb上任後，美國FDA肯定會發生傾向於監管放鬆的一些變化。就在昨天, FDA批准了全球第一個頗具爭議的氘代藥物，似乎在以實際行動迎接他們的新局長。但也不會像一些悲觀的人預測的那樣，他將親手毀掉這個機構以及美國藥品的信譽。畢竟，即使製藥界內部也不希望FDA發生戲劇性的變化。藥品監管實際上是一個衡量獲益和風險的過程。這個過程本來應該是基於科學證據的。但近年來，非科學因素影響越來越大，比如政治、支付能力和病人的意見等。特朗普的理念就是要用自由市場替代科學。Scott Gottlieb是做風險投資的，潛意識裡也許願意冒更大的風險，站在工業界的立場以及在總統老闆的壓力下，可能會成為放鬆監管措施的忠實執行者。

那麼FDA可能的變化包括：

1） 加快審評

FDA實際上已經是世界上審評速度最快的藥品監管機構。所以，新英格蘭醫學雜誌的評論文章就給Scott Gottlieb提出了這個問題：「你覺得FDA非理性追求統計學上的確定性，怎麼解釋FDA批准藥品和器械比其他人要快？你覺得加速審評、同情用藥、突破性療法這些措施還不夠，為什麼？」這個問題的言下之意非常明顯。通過增加人手，提高效率加快審評速度，無論是葯企還是病人都舉雙手贊成。問題是，美國FDA的預算和效率已經是全球第一。新葯審評時間大概是6-10個月。如果標準不變，除了仿製葯也許還有改善空間，新葯審評和上市進一步加快的空間十分有限。

不過加快審評對在美國申請ANDA的國內企業也許是利好消息。另外，器械、低風險醫療電子產品的審評會進一步加快。

2） 降低臨床標準

其實Scott Gottlieb從來沒有批評過FDA效率不夠，而是批評標準太嚴阻礙新葯上市速度。所以加快審批的重點是降低臨床試驗要求。可以預計，FDA將降低隨機雙盲臨床設計的標準，並考慮非傳統臨床設計和數據分析方法，比如適應性臨床試驗（adaptive clinical trial）和貝式統計學（Bayesian method）等。增加觀察性臨床研究作為證據的權重。對於器械等低風險產品，或許會考慮更小規模和時間更短的臨床試驗。這也是美國正在推動的「21世紀治療法案」中的一部分(4)。所以降低標準，也不是Scott Gottlieb提出來的新觀點，只是符合他一貫的理念，之後作為FDA局長，可能會推動具體措施的實現和實施。

3） 鼓勵臨床替代終點（surrogate end points）

大約一半的新葯，是基於臨床替代終點指標批准的。這在學術界和行業內一直是一個爭議話題。確實有一些生物標記物能夠準確反映疾病狀態，使用生物標記物作為臨床替代指標，能夠縮短臨床時間和降低費用。但是，很多情況下，替代指標並不能準確預測病人治療效果。甚至，經典的血糖、血壓和血脂等指標都開始遭到質疑。FDA去年就召開學術會議，討論是否要改變使用了40年的糖尿病臨床替代終點糖化血紅蛋白（HbA1C）。原因是有些糖尿病藥物，比如SLGT2抑製劑和Glp-1激動劑，不但降低血糖，還能顯著降低病人的心血管事件(5)。因此，慢病新葯開發，不應該只關注指標的降低，而是要注重病人的最終結果。 Scott Gottlieb上任後，可能不會推動這一趨勢的發展。相反，他可能會鼓勵更多地使用臨床替代終點，加快藥物的開發和上市速度。

4） 給與醫生和病人更多的發言權

近年來，FDA嚴厲打擊葯企向醫生推廣處方外使用藥物，但葯企狀告FDA侵犯言論自由。Scott Gottlieb一向支持處方外使用藥物，呼籲給與醫生更多的自由。因此，他上台後，處方外使用藥物管制將會放鬆。

2016年，雖然臨床證據不足，但FDA基於病人和家屬的呼籲，堅持批准了第一個罕見病杜興氏肌營養不良症（DMD ）藥物Sarepta，引起巨大爭議，甚至遭到FDA內部審評官員的強烈反對。美國「21世紀治療法案」中提出，要將病人納入新葯的開發和審評過程中來，美國FDA已經在制定相關框架。Scott Gottlieb上任後，極有可能積極推動其進展。借民意實現自己的日程表，正是政客，包括其老闆特朗普的慣用手法。但是病人和家屬參與專業性極強的藥品開發和審評，應該在什麼程度和範圍內？業內專家表示擔憂。目前並沒有Scott Gottlieb對此的公開看法。新英格蘭醫學雜誌的評論建議，參議院在確認其任命時，應該就此事質詢他的觀點。

FDA變化的影響

雖然程度和範圍還難以判斷，但美國放鬆管制的趨勢已十分明顯，特朗普和Scott Gottlieb任上將會加速這一趨勢。過松和過嚴都不是科學管制，如何把握這個度極為複雜。因為，監管政策的影響極為複雜：短期和長期的影響不一致；要兼顧風險和獲益；病人、社會和製藥界的利益相互交叉排斥等。

FDA「去監管」的趨勢短期里對製藥企業絕對是利好消息，特別是對於那些管線吃緊的大企業。降低標準，加快審評將會帶來更多的新葯上市。以前那些可批可不批的新葯，天平可能就向批准那端傾斜了。以阿爾茨海默病為例，這一長期沒有突破的領域，可能迎來新葯上市。對於當前生物醫藥行業的創新，「去監管」短期里也有積極推動作用，比如精準醫療、免疫療法、創新性更強的細胞療法，以及基因療法和腸道菌活體藥物等等。

然而，放鬆這個度一旦把握得不好，從長遠來看，對於製藥界和創新未必是好事。如果不相信這一點，你可以看看中國的過去，一年可以批成千上萬個新葯，後果是劣幣驅逐良幣。當什麼都可以上市的時候，競爭力就靠營銷和廣告了。以科學和技術支撐的小公司是這個行業最具創新力的，將根本沒有立足之地。即使是大公司，也面臨一塊蛋糕太多人分的問題。無論是發達的美國，還是發展中的中國，都覺得醫療難堪重負，降低葯價和藥品開銷是政府的主要基調。但是當支付的盤子就那麼大的情況下，放進來大批療效一般，甚至是不確切的創新產品，後果大家自己想。

至於特朗普認為自由市場有糾錯功能、可以取代科學的觀點，放在人命關天的生物醫藥行業，就變得十分可笑。美國自己歷史上也經歷過抗癌神葯維生素B17這樣的騙局。今天，其他監管不嚴的市場上，仍然在熱賣各種諾獎級的、號稱包治百病的產品。藥品是特殊商品，普通老百姓並不能作出專業的判斷。如果沒有嚴格的監管，不良商家就會抓住「人命關天，寧願信其有」的人性弱點，江湖騙子和偽劣產品橫生。

還有Scott Gottlieb提出的，給醫生更大的自由發揮，也值得商榷。藥學和醫學雖然相互關聯，卻是兩個完全不同的領域。醫生不可能對藥品的人體生物、原料葯和製劑、質量體系、生物標記物、各種臨床前和臨床數據，這麼一個複雜體系有準確的了解。一定程度上講，醫生使用藥物依賴於監管機構的判斷。

對於病人來講，放鬆監管的影響也是兩面性的。一方面，病人將有更多的選擇。特別是那些無葯可治的罕見病，病人和家屬肯定是歡迎新葯上市的，這也是頗具爭議的DMD 藥物Sarepta能夠上市的原因。然而，放鬆監管帶來的風險不容忽視，特別是創新性醫療產品。 以細胞治療為例，幹細胞治療在日本讓老年黃斑病變的老人重見光明，在美國卻讓兩名婦女直接變瞎(６)。腫瘤免疫療法CART可以讓白血病女孩埃米莉重生，也可以讓其他人死於腦水腫。

創新意味著不確定性，這些前沿技術帶來希望的同時，也帶來不可預測的風險。有些風險可能是前所未見的。還是以細胞治療為例：針對傳統藥物，我們說「The dose makes the poison」，只要控制劑量，風險相對可控。而細胞是活體藥物，理論上只要有一個細胞存在，短時間就能自我複製成千上萬，CART常見的細胞因子風暴就是這樣來的，十分可怕。以CRISPR-Cas9為代表的基因編輯，也正加速向臨床挺進。基因編輯脫靶效應可能造成永久變異，其副作用也許只在數十年後，甚至後代中才能顯現。這些都是以前沒有碰到過的。所以，一個不相信科學的藥品監管機構，將會十分危險。Frances Kelsey 因為拒絕致畸藥物沙利多胺上市成為美國英雄。Scott Gottlieb成為英雄的可能性很小，但如果他不聽從科學，而是聽老闆特朗普的，可能會有機會成為千古罪人。

結語

中美藥品監管監管機構都在進行改革，方向卻絕然相反。中國是全面提高標準，管制趨嚴，主要目的是規範市場，淘汰低水平重複。而美國卻在考慮適度放鬆監管，刺激醫藥市場的發展。無論松和緊，還是那句話：科學的是最好的。美國要考慮「松」帶來的風險和市場混亂的後果；中國要考慮矯枉過正而扼殺企業的創新能力和生存能力。藥品監管機構的唯一使命是保證藥品可及、安全和有效。至於如何做到這一點，本身就是一門科學。保持科學，客觀和公正的態度最為重要，而不要刻意去迎合葯企、政府和病人的意見。

參考文獻

1． An FDA Commissioner for the 21st Century. N Engl J Med. 2017, online

2． Scott Gottlieb and the Credibility of U.S. Therapeutics. N Engl J Med. 2017, online

3． Trump to select Scott Gottlieb, a physician with deep drug-industry ties, to run the FDA. The Washington Post. March 10th

4． The 21st Century Cures Act — Will It Take Us Back in Time?. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2473-5

5． FDA eyes new diabetes end points .Nat Rev Drug Discov. 2016 Sep 29;15(10):666-7

6． Autologous Induced Stem-Cell-Derived Retinal Cells for Macular Degeneration. N Engl J Med. 2017 Mar 16;376(11):1038-1046

製版編輯：李 赫丨

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