癌症的可預防性：66%不應讓我們灰心

? 《科學家》雜誌對這一論文的報道，圖片截自http://the-scientist.com

? Science Daily對這一新聞的跟進，圖片截自http://sciencedaily.com

? 加拿大電視新聞的報道，圖片截自http://ctvnews.ca

撰文 | 姜海（上海生化細胞所研究員）

責編 | 葉水送

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這兩天被「《科學》重磅！66%癌症發生是因為運氣不好」 刷了屏（鏈接見文末延伸閱讀），講的是2015年《科學》一篇關於癌症的爭議性論文的作者，兩年後（即上周五）發表另一篇《科學》論文進行進一步解釋。筆者作為一個也被標題震驚的癌症研究人員，關於這篇新聞的推送，覺得有幾個地方需要指出。

癌症是由細胞中關鍵基因的突變引起。基因突變的來源包括，遺傳因素（比如某些人的基因修復能力不足），基因複製中的隨機差錯（比如負責基因複製的酶在複製基因時出現差錯，或者組成基因的鹼基的自發化學變化），以及環境因素（如吸煙、食物中的致癌物質等）引起的突變。「66%」新聞推送標題中的「壞運氣」指的是其中的第二種，即基因複製中的隨機突變。

這篇論文建立了一些數學模型，用來估算上述三種因素對於癌症中關鍵基因突變的相對貢獻。在最開始解釋這個數學方法時，作者假設了一個模型，並進行計算。作者寫到，如果90%的腫瘤都是可以通過去除某種致癌因素而避免的，在這種情況下，仍可以計算出，癌症中40%的關鍵突變是由R（註：指基因複製過程中的隨機突變）引起的。

也就是說，根據這一數學模型，當只有10%的癌症是無法避免的情況下時（這一層面的數字其實更應該是大眾的關注焦點），仍然可以計算出，40%的的致癌突變是由隨機突變造成的結論。以此類推，論文里最後計算出的「66%的關鍵突變是由隨機突變引起」的結論，它背後的癌症可預防性其實並不那麼令人失望（此處請鬆一口氣）。那麼，這樣的數字變動是如何造成的呢？

出於科普的角度，這裡做一個類比。假如跌到坑裡的60%都是因為走路看手機，不看手機而跌入坑裡的佔40%，兩次跌到坑裡就會斷腿。在這個預設下，所有斷腿的人，兩次掉坑都是由於看手機引起的只佔36%（60%的平方），也就是說，64%的掉坑斷腿事件中，至少某一次掉坑是與不看手機相關。但你能說，64%的斷腿事件是與走路看手機無關么（這就是「66%」新聞標題的問題所在）？其實，我們的關注點更應該是，那些從來走路不看手機的人，只佔斷腿人數的16%（40%的平方），而84%的斷腿事件是可以預防的。可是在發生誤讀的新聞解讀里，你可能會讀到這樣的標題（或者其暗示的意思）：64%的斷腿事件是決定於不可避免的壞運氣，那麼我為什麼走路時不看手機。

接下來我們回到癌症。一般認為，癌症至少要有兩次關鍵基因的突變才能形成，本文作者之一的Vogelstein教授對這一問題進行過許多重要的理論闡述和實驗驗證，同時，這也是論文原文附錄的計算方法中反覆提到的一個預設條件。假設關鍵基因的突變由吸煙造成的比例是60%，而隨機事件引發的關鍵基因突變佔40%，兩個關鍵基因突變以後會得癌症。與掉坑斷腿問題相似，我們關注的焦點、以及新聞推送的標題，更應該在於完全不吸煙的人，只會佔癌症病例的16%，而不是64%的癌症中的關鍵突變與隨機事件的壞運氣有關。

其實，上述數字之所以會如此大幅變動，根源就在於，一個小於1的小數（幾率），平方後會更小。「66%」的新聞推送標題中，錯誤地將「關鍵基因突變（driver gene mutation）」等同於「癌症發生」，而忽視了要導致癌症，關鍵基因突變至少要兩個（從而造成幾率平方後的數值顯著變小）。事實上，論文作者也明確指出，考慮到癌症發生的過程和癌症可預防比率的數學關係，由環境致癌因素所造成的突變比例，算出來總是會比可被預防的癌症的比例小。

? 論文作者進行的新聞發布會，圖片來自AAAS Video

如果查看原文的圖2a的計算方法的說明，這裡計算的不是兩個，而是三個關鍵突變。也就是說，完全歸結於環境因素（例如吸煙）的幾率被自乘了三次（三次方），那麼它會比平方（自乘兩次）還要更小。當然，上面只是一個出於科普需要的類比，這篇文章的這部分數學模型的計算方法所涉及的，其實更接近於2.5次方（注1）。

當然，這篇論文里其實用到了許多非常複雜的公式，以及遠遠複雜於「掉坑斷腿」類比中的計算工作。但是，歸結到最後，一篇在「90%的癌症是由環境因素引起的，可以預防」的前提下，可以計算出「40%的關鍵基因突變是由於壞運氣引起的」論文，不應使我們聚焦並震驚於這40%，而忽視了在這個假定下，「只有10%的癌症是完全不能預防的」這個硬幣的另一面。不恰當的新聞解讀，對於癌症防治、個人健康意識等方面的社會效應的負面影響應當予以注意。事實上，這篇論文的作者在文中實際上也明確指出，一種腫瘤如果需要兩個突變，其中一個是基因複製過程中的隨機突變，另一個是由可避免的環境（致癌）因素引起的，那麼這種癌症仍可（通過防控環境因素）避免。

? 驅動關鍵基因突變的因素：遺傳、基因複製的隨機錯誤以及環境，圖片來自AAAS Video

當然，這篇論文不止分析了假設情況，也對實際的癌症相關數據進行了分析。比如圖2b對於肺癌的計算，根據論文附件里的說明，在僅有13%的肺癌患者從未接觸過任何環境致癌因素（如吸煙、石棉、不當飲食、高能電離輻射）的情況下，用另一種計算方法，仍能算出35%的肺癌中的關鍵突變是由基因複製過程中的隨機錯誤（「壞運氣」）引起。這個13%到35%的較大幅度的漂變也提示我們，「66%」這個數字背後的癌症可預防性，其實沒有低到那麼驚人。以上分析的是，「66%」的新聞推送標題中對這篇論文的誤讀之處。這篇論文的數學模型和計算，也可能存在一些值得討論的地方。

比如，環境致癌因素和隨機突變，兩者是否互相干擾，造成它們對於癌症基因突變的貢獻並不完全相互獨立。事實上，許多致癌因素導致人體組織的大量損傷和細胞死亡，這會促進大量代償性的細胞分裂（其間基因會被複制），從而為基因複製中的隨機突變的積累提供更多的機會。在這種情況下，即使許多關鍵突變都是隨機壞運氣引起的，通過避免致癌因素，完全可以減少這些壞運氣事件發生、積累，並最終致癌的機會。

如果我們查閱癌症的流行病學數據，有許多種癌症中，致癌因素會導致組織損傷（以及後續的細胞代償性分裂）。例如，幽門螺桿菌引發胃潰瘍、胃癌，吸煙引發肺部細胞死亡、增殖。此外，如肝炎病毒—肝炎—肝硬化—肝癌，長期腸炎--腸癌，長期食用過燙食物或反酸--食管損傷--食管癌等，都是類似的例證。關於上述情況（致癌環境因素提高細胞分裂次數），論文附錄里說，它發不發生無關緊要，重要的是我們從實測的腫瘤數據中測得的結果。但是在接下來的部分，在進入下一個討論對象前，似乎沒有具體的實測腫瘤數據來說明，為什麼致癌因素對於分裂次數的影響是無關緊要的。因此，這一部分的論證，以及它是否影響文中所建立的數學模型的準確性，較為難以進一步研究。

除了數學模型推算，這篇論文中提到，通過分析癌症基因組測序結果，也支持「癌症中三分之二的基因突變是由於隨機突變引起的」這一結論。在可以查閱的材料中，沒有足夠的關於作者所分析的基因組測序資料庫及其主要數據的信息。因此，目前難以對文章的這一部分結論進行進一步研究。

另外，論文作者計算過程中，把目前已知的遺傳、環境致癌因素以外的部分歸入隨機突變，但是，可能還存在我們尚未知道或還不能精確分析的環境致癌因素，其效應目前被歸入並加大了隨機突變的影響。比如，世界衛生組織2016年8月宣布，長期食用過燙食物是食管癌誘因。如果這一環境致癌因素在論文中未被分析，或者因為目前還沒有可靠的相關流行病學數據而無法分析，它們對癌症的貢獻可能會被記在隨機壞運氣突變的名下（注2）。

最後，目前被普遍接受的可以避免或減少接觸的致癌因素包括但不限於：吸煙以及二手煙（含有多種致癌化合物）、燒焦的食物（含有極強致癌物苯並芘）、霉變穀物（含有極強致癌物黃曲霉素）、過量食用腌漬食物（某些含有亞硝酸鹽，某些含有亞硝酸胺）、紫外線、x射線、伽馬射線等高能粒子、廚房油煙、不完全燃燒的塑料垃圾（產生二惡英等致癌物質）、石棉、酗酒、無機砷、六價鉻、肝炎病毒、人乳頭瘤病毒、EBV病毒、HIV（通過抑制機體免疫力增加腫瘤生成的機會）、胃幽門螺桿菌、長期食用過燙食物、長期胃反酸、腸易激綜合症造成的長期腸炎、馬兜鈴酸等。此外，也有研究認為甲醛、苯、二甲苯等與白血病相關。

注1: 在上面「90%可預防」的這個假設情況下，根據《科學》論文所提供的方法，計算公式是（1/x）的2.5次方=y。這裡x指關鍵基因突變是由壞運氣引起的比例，y/(y+1)=完全可預防癌症所佔的比例。由此可以算出，當90%癌症可以預防時，40%的關鍵基因突變由隨機突變造成。

注2: 查閱原文，「66%的癌症中的突變是由隨機突變引起的」這一數字來源於對英國癌症數據的計算，根據附錄表格S5，過燙食物不在作者納入計算的環境致癌因素中。這應該是因為英國人飲食過燙而致癌的幾率很少，所以不適用於英國。對於那些存在過燙飲食導致食管癌的國家和地區，根據可查閱的材料，無法判斷過燙飲食是否作為環境致癌因素被納入了分析。

延伸閱讀

Tomasetti et al. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science. 2017. 文章部分圖片來自此論文。

《科學》重磅：確認！66%的癌症發生是因為「運氣不好」 | 臨床大發現

作者簡介：姜海，上海生化細胞所研究員，從事腫瘤相關研究。

製版編輯：葉水送丨

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