陳竺、陳賽娟《Cell》發文：砒霜「毒殺」白血病的故事

2016年12月5日，美國血液學會（ASH）將歐尼斯特?博特勒獎授予上海交通大學附屬瑞金醫院上海血液學研究所的陳竺教授，以及巴黎聖路易醫院的Hugues de The′教授，以表彰他們在治療急性早幼粒細胞白血病（APL）上的貢獻。

2017年2月9日最新一期的《Cell》雜誌中，「Stories」欄目刊登了陳竺和陳賽娟署名的一篇文章：「Poisoning the Devil」，詳細回顧了他們的研究歷程。小咖摘錄了部分內容，和小夥伴們分享，希望能對你的研究有所啟發。（註：以下內容翻譯自原文，有些地方用「我們」來敘述。）

很多人都難以想像砷劑可以治療疾病，一提起砷劑，大家腦海里浮現的就是歷史和文學人物的中毒身亡。其實它也是世界上最古老的藥物之一，希波克拉底（460–370 BC）首次提出使用雄黃與雌黃這類砷的硫化物塗劑來治療潰瘍。中國有句老話，叫做「以毒攻毒」，中國古代也使用過砷劑來治療疾病，例如，孫思邈（581-682 AD）使用包含雄黃、雌黃和砷劑的藥物來治療瘧疾。

中國在20世紀70年代開始了砷劑治療白血病的探索。當時，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的藥師韓太雲偶然發現，包含三氧化二砷（ATO）、氯化汞或蟾蜍粉的偏方對一些癌症患者有作用，之後他用相同的成分改製得到「癌靈注射液」。韓太雲的同事張亭棟教授探索了包含ATO和汞的注射液對髓細胞白血病的療效，觀察到了一些喜人的結果。但是，由於當時對ATO的作用機制尚不清楚，該方案沒有廣泛應用。

APL，也稱為急性髓細胞白血病M3型（AML-M3），占所有AML病例的10%，曾經是最致命的白血病類型之一。20世紀70年代，該病的主流治療方案是蒽環類藥物聯合阿糖胞苷，但是由於化療通常會加劇嚴重出血，患者的早期死亡率很高。20世紀80年代早期，APL的治療情況有所好轉，得益於上海血液學研究所的王振義團隊臨床應用了全反式維甲酸（ATRA），該藥物帶來的完全緩解率（CR）可超過90%。

我們非常自豪當時正在王振義團隊中讀研，能夠為這個突破貢獻力量。1980年，在王教授的帶領下，我們的團隊篩查了一組藥物，最終發現ATRA在破壞白血病細胞分化阻斷中的作用。後來，我們使用了細胞遺傳學和分子生物學技術，進一步探索了APL的發病機制以及ATRA的作用機制。第一次成功地將誘導分化的理念用於治療白血病，令我們非常興奮，但我們也很快意識到，問題還沒有真正解決。接受ATRA和化療的患者中，有一半出現了複發，而且對ATRA治療產生了耐葯。

「魔鬼」捲土重來，我們該如何反擊？在1994年一個會議中，陳賽娟從哈爾濱醫科大學的同行那裡了解到ATO治療白血病（尤其是APL）的早期嘗試。有趣的是，我們也幾乎立刻想到使用ATO來對抗ATRA耐葯。陳竺以前做赤腳醫生的經驗告訴他，這是一個正確的方向。與此同時，作為在中國和歐洲接受過科學訓練的血液學家，我們也意識到這是一個極其大膽的想法，而使用嚴格的研究來探索其機制和療效是唯一向前推進的方式。

20世紀80年代，陳賽娟和陳竺在巴黎聖·路易醫院深造

（圖片來源：Cell雜誌）

很快，我們就與張亭棟教授建立了合作，從哈爾濱醫科大學的一個衍生公司中獲得了純ATO溶液。之後我們開始了砷劑治療APL的分子和細胞學機制的研究。我們發現，ATO通過靶向PML-RARα（APL特異癌基因）誘導APL細胞分化和凋亡。我們還發現，砷劑選擇性作用於融合蛋白的PML部分，不作用於RARα部分。後續的研究明確了確切的作用位點，癌蛋白與砷劑相互作用時的結構改變，以及觸發蛋白降解的下游效應，導致APL細胞分化和凋亡。上述機制研究為砷劑治療的臨床應用鋪平了道路。

1995年，我們開展了臨床試驗，探索ATO用於治療ATRA和化療後複發的APL患者。在使用ATO單葯治療的10名患者中，9名患者達到了CR。我們還從葯代動力學方面證明了使用砷劑是相對安全的。接著，我們又將砷劑用於新診斷的APL患者。接下來的三年，我們取得了以下成績：既往未接受過治療的患者超過70%達到CR，複發患者超過85%達到CR。

通過使用PML-RARα轉錄物作為生物標誌物，可以確認分子緩解和表型緩解。功夫不負有心人，我們在基礎研究和臨床方面的努力工作有了回報。1999年8月份，中國國家食品藥品監督管理局批准ATO用於治療APL。我們深知癌細胞很難根除，因此多年來一直在跟進ATO的臨床應用。積累的臨床數據表明，ATO單葯治療只能讓一部分患者獲得長期生存，而相當多的患者會再次複發，這表明砷劑單葯，和ATRA一樣，並不是APL的靈丹妙藥。

1997年，陳賽娟和陳竺在上海血液學研究所

（圖片來源：Cell雜誌）

1994-1998年臨床觀察到的現象啟發了我們，5名同時接受ATO和ATRA的患者都獲得了CR。因此，我們開始探索可以解釋此現象的潛在機制，驗證兩葯是否存在協同作用。值得一提的是，我們的長期合作夥伴Hugues de The′及其團隊發布了報告，表明ATRA和ATO可以特異性靶向啟動白血病的細胞。與此同時，我們發現，ATRA主要解除轉錄抑制，而ATO調節蛋白網路，這兩方面的作用可以導致細胞周期停滯和細胞分化。引人矚目的交集就在於對PML-RARα蛋白的降解作用，ATRA靶向RARα，而ATO靶向PML。

受到這些發現的鼓舞，我們在2000年啟動了ATRA聯合ATO用於新診斷APL患者一線治療的臨床試驗。2004年，我們發現，接受聯合治療的20名患者，中位隨訪18個月，持續CR率是100%，而在接受ATRA或ATO單葯治療的對照組中，有一些患者複發。得到這樣的結果後，在接下來的5年中，我們把ATRA + ATO聯合治療擴大到所有新診斷的APL患者。2009年，我們報告了令人興奮的臨床隨訪結果：在達到CR的患者中，5年無複發生存率為94.8±2.5％，總生存率為97.4±1.8％。

隨後，我們的團隊又領導了一項包括535例新診斷的APL患者的多中心研究，發現APL患者的5年無病生存率可以超過90％。聯合靶向治療的驚人效果也被全世界的血液學家和腫瘤學家所證實，包括IIand領導的澳大利亞APML4 研究和Lo Coco教授領導的義大利/德國試驗，兩者均以ATRA + ATO為基礎治療APL，並取得了令人印象深刻的結果。

2014年，ATRA / ATO聯合靶向治療被NCCN推薦作為APL治療的首選。就在最近，義大利/德國研究組發現，低危和中危風險的APL患者不進行化療，也可以實現長期生存。在中國最新進行的APL2012試驗也觀察到相同的結果。

陳賽娟和陳竺在自己的實驗室里

（圖片來源：Cell雜誌）

回顧科學生涯，我們從東西方智慧的融合中受益匪淺。一方面，中國哲學教導我們如何以辯證的方式思考，特別是當我們探索毒物的治療價值的時候。實踐「以毒攻毒」的想法似乎有些投機取巧，但如果找對方向，嚴謹仔細，你可能取得最令人振奮的成功——拯救生命。另一方面，現代的分析思維和西方科學的訓練帶來越來越先進的技術力量，使我們能夠審視病魔的分子軌跡，實現對每一步試驗的有效預測，最終自信地擁抱積極的結果，取得突破性成就。確實，新近的系統生物學方法的應用，讓我們發現了成千上百個ATO起作用的靶蛋白，包括影響實體瘤發生的關鍵角色。我們樂觀地認為，「以毒攻毒」治療病魔的道路還很長，我們現在只是剛剛開始這場旅程。

文章來源：Zhu Chen, Sai-Juan Chen. Poisoning the Devil. Cell.2017;168(4):556-60.

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