晚服、漏服，危險幾何？
我曾經寫過文章對感染者的服藥依從性進行過討論（傳送門：HIV感染者為什麼要每天準時服藥？）。簡單來說，由於現有治療尚無法清除體內病毒，服藥依從性是保證藥物能充分抑制病毒複製的前提條件，不好好吃藥的結果就是治療效果不好，最終導致耐葯。
其實不僅是艾滋，對於所有需要長期治療的慢性疾病，患者的服藥依從性都是需要引起重視的問題。記得我在內科輪轉的時候，有一個藥廠代表來宣傳一種抗高血壓的新葯，這個所謂的新葯只是把兩種抗高血壓的藥物做成了一個合劑，藥物成分上並沒有什麼創新，但是從數據上看，吃這個合劑的病患的血壓控制情況確實要好於傳統的分開服用兩種藥物的病患。為什麼藥物成分一樣，治療效果卻有如此區別？究其原因，還是三個字，「依從性」！
感染者在終身服藥的過程當中，要做到十年如一日的準時準點吃藥是很難的。不方便吃藥、藥物不在身邊或者單純忙忘了等情況時有發生——本來準備吃藥了，老闆突然一通奪命連環Call，就搞忘了，等想起來已經過去一兩個小時。
無論是主觀上忽略，還是客觀上需要，感染者應該如何看待和應對在不同情形下發生的晚服和漏服問題？晚服、漏服到什麼程度會發生耐葯？希望這以下內容能夠給你答案。
耐葯是怎麼產生的？
所謂耐葯，其實質是病毒在複製的過程中，產生了某種變異，使得病毒對藥物的敏感性下降，藥物不能再像以前一樣抑制病毒複製。這裡有兩個概念非常重要，其一是病毒複製，其二是病毒變異。HIV病毒具有強大的複製能力，在感染人體後能快速產生大量後代，又由於HIV容易突變，這些後代並不都是一模一樣的，其中就有可能有一些後代攜帶有耐葯突變。當感染者服藥時，藥物作為一種環境壓力，能夠迅速殺死那些沒有耐葯的病毒，但是同時也會把適合生存的耐葯病毒篩選出來。
為什麼單一藥物的抗病毒方案容易失敗？道理是一樣的，HIV感染人體以後每天可產生上百億個後代，這些後代裡頭或多或少都帶有某些耐葯突變。如果單一用藥，比如單獨使用齊多夫定，藥物在殺滅大部分病毒的同時，攜帶有耐齊多夫定突變的部分毒株怎麼樣都不會受到影響，相反會迅速複製，最終感染者體內的病毒就變成以耐齊多夫定的毒株為主了。
多葯聯合的「雞尾酒」療法為什麼能夠成功？因為這麼多後代裡頭攜帶有某一種耐葯突變的病毒可能性較大，但是同時攜帶有多種耐葯突變的毒株卻是罕見的。比如齊多+拉米+依非的方案，就算感染者體內某一毒株對齊多耐葯了，還有拉米可以殺死它，就算對齊多、拉米都耐葯了，還有依非可以殺死它，如此通過聯合用藥的方式，產生漏網之魚的可能性就大大下降了，感染者體內病毒複製就能夠長期被抑制。只要病毒不複製了，那也就不可能產生新的耐葯突變了。
藥物半衰期與服藥依從性
感染者服藥後，體內藥物濃度會迅速達到一個峰值，之後通過肝臟、腎臟等途徑被代謝進而排除體外，體內藥物濃度逐漸降低。如果體內藥物濃度過低，潛伏在病毒池裡頭的HIV病毒就會再次活躍並積極複製。這也是感染者需要終身服藥的原因。
藥物濃度下降一半所需要的時間稱之為藥物的半衰期。藥物半衰期一般是恆定的，比如拉米夫定，其半衰期為6個小時左右，也就是說，如果你早上10點吃藥，下午16點鐘時，你體內的拉米夫定濃度就只有早上的50%了，再過6個小時，也就是晚上22點時，體內的拉米夫定就只剩下了25%了，到第二天早上10點，如果不及時補服藥物，體內的拉米濃度就只有最高時的1/16。相比之下，齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定這些短效抗病毒藥物的半衰期一般也就在1-2小時左右，要不了半天光景，體內藥物濃度就會大大下降。
不難理解，對於半衰期短的藥物，為了維持抑制病毒複製所需的藥物水平，要麼得提高藥物劑量，要麼提高服藥頻率，但由此而來的藥物不良反應發生風險也會隨之升高，患者不能耐受，結局一樣無奈。任何藥物的用法用量，都是基於半衰期等藥物在人體內的代謝規律，在療效和藥物不良反應之間取得一個平衡。
針對HIV這種狡猾的病毒，如果藥物半衰期越短，那對患者的依從性要求也就越高。因為，只要你晚服個把小時，體內藥物濃度就可能下降到無法抑制病毒複製的程度，病毒一複製，突變即可發生，在體內殘留藥物的影響下，耐葯毒株就很有可能被篩選出來。
偶爾晚服、漏服危險大么？
早期抗病毒藥物半衰期短、毒副作用大的缺點也是後面新型藥物的改良方向。如果你手邊有替諾（TDF）或者依非（EFV）的藥品說明書，不妨翻出來看看，你會發現，TDF的半衰期高達17h，而EFV的半衰期更是達到了40-55h。這意味著什麼呢？
我們假設有個感染者正在服用替諾+拉米+依非的方案，在他連續服藥幾天後，體內各藥物濃度就會維持在一個穩定的水平，聯合藥物的組合拳最大限度地抑制了病毒的複製。突然有天這個病患中斷了服藥，藥物濃度下降最快的就是半衰期相對較短的拉米，不過好在，替諾和依非還可以維持較長一段時間的有效濃度，其中EFV在體內保留有效濃度的時間可以持續近1周！
由於如今的治療方案所用藥物的半衰期已經大大延長，患者因為偶爾晚服或者漏服導致耐葯的風險也相應下降。坦白來說，現在的國內一線治療方案，偶爾晚服個幾個小時，甚至是偶爾漏服一次，都沒有太大影響，並不會立即導致耐葯的發生。所以，如果你平時依從性很好，偶爾因為一些意外原因導致晚服藥物幾個小時，心理負擔不要太大，發現晚服的時候，立即補服就好了。如果發現的時間已經很接近下一次服藥的時間，或者補服時間對正常工作有影響，比如依非延遲到了早晨吃，那就直接跳過上一次服藥，當做漏服一次，下一個服藥時也不用加倍服用，正常服藥就好。一般認為，服藥時間前後誤差2-3個小時，是安全的。
那是不是說吃藥可以隨心所欲了？
偶爾晚服、漏服危險確實不大。但是隨意中斷治療，給服藥「放假」卻是很危險的！
依非這些藥物半衰期很長的藥物有些時候更容易導致耐葯，為什麼這麼說？如果服用藥物的半衰期都差不多，停葯以後，各藥物濃度下降的情況也差不多，最多也就是病毒重新開始複製了，但針對某一種藥物的耐葯毒株不會被特別地篩選出來。
如果其中有一個葯半衰期特別長，比如依非，藥物濃度在停葯以後還可以保持7天，這就相當於是單葯治療了，病毒複製得不到抑制的情況下針對依非的耐葯株就容易被篩選出來。所以感染者如果要停葯，也得先停依非等半衰期長的藥物，7天以後再停其他半衰期短的藥物，這樣才能最大程度的避免耐葯毒株的產生。若隨意停葯，等到下次重啟治療的時候很有可能就耐葯了。和依非同類的奈韋拉平也是一個道理。總之，如果非得停葯不可，也一定請在專科醫生評估指導下進行。
我們國家剛開始推廣抗病毒治療時，耐葯毒株基本只在長期治療的病患體內才查得到，最近幾年，越來越多的病患最初感染的病毒就是耐葯的，這個問題很嚴峻，因為這樣下去，如果沒有新葯補充，後面感染的患者就會面臨無葯可吃的窘境，或者只能自費吃進口葯。要求已上藥人群好好吃藥，對於我國HIV的整體防控亦有幫助。
以上。
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