高血脂系列｜眾里尋「他」（三）：桔青黴里的救命分子

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眾里尋「他」：關於高血脂的故事（一） - 以負熵為生 - 知乎專欄

眾里尋「他」：關於高血脂的故事（二） - 以負熵為生 - 知乎專欄

在1974年，整個科學界都在歡慶膽固醇合成調節機制的發現。科學家們用激動的心情追蹤著、屏住呼吸等待著「金帥哥」和「棕帥哥」更進一步的研究突破。在科學家眼裡，我們的身體如何維持膽固醇水平的動態平衡，似乎已經是一個過去式的問題了。科學奧秘的主幹已經被揭示，剩下的細節問題早晚也會被解決，科學家們已經可以把發現寫進教科書，然後繼續向著未知的科學問題前進了。

然而我們故事的另一半，其實在這個時候才剛剛開始。

迎戰高血脂：失意的五六十年代

在前面的故事裡，作者有意識地忽略了在實驗室之外，整個醫藥工業界為了治療高血脂進行的努力。其實毫不令人意外，在上世紀50年代高膽固醇水平、高低密度脂蛋白含量與冠心病以及其他心腦血管疾病的聯繫被清晰揭示後，製藥公司馬上以迅雷不及掩耳（盜鈴）的速度進入這片臨床醫學的藍海：發達國家的上千萬高血脂病人、已經出現在地平線上的全球化高血脂趨勢、清晰的個人健康和公共衛生風險及其帶來的高支付意願、已經被部分揭示的膽固醇合成機制（參考上篇，布洛赫博士的偉大發現）、幾乎不存在的競爭……這樣的戰場是任何一個製藥公司夢寐以求的。

然而製藥工業界、臨床醫學界、以及以藥物開發為研究方向的科學界，在整個五六十年代的成績是令人失望的。

1955年加拿大科學家魯道夫·阿特丘爾（Rudolf Altschul）在實驗中偶然發現維生素B3（又名煙鹼酸，nicotinic acid）可以降低人體血液中的膽固醇。從此維生素B3作為歷史上第一個降脂藥物，在臨床上被廣泛使用。另外一種使用較為廣泛的降脂藥物發現於1957年，消膽胺（cholestyramine，國內又名降脂一號）通過促進肝臟將膽固醇轉化為膽汁排出發揮作用。兩種藥物直到上世紀70年代都是高血脂病人主要的用藥選擇。然而不管是煙鹼酸還是消膽胺，其降脂效果都遠沒有達到人們的期待。

從幾十年後的今天回頭看，當時藥物開發的失敗其實毫不令人意外。在那個年代，人們對膽固醇是如何被合成的了解尚不透徹：膽固醇合成最重要的限速酶，HMG輔酶A還原酶，直到1959年才被發現；而膽固醇合成的調節和剎車機制，則要等到十幾年後「金帥哥」和「棕帥哥」開始他們的天才冒險。在此之前，如果藥物製造者們能夠發明出降血脂的藥物，那才是真正的都市神話，需要無數人和無數年的好運氣疊加在一起，再加上從耶穌、穆罕默德到孔夫子的諸神庇佑。

生物學基礎研究的偉大意義，在這裡體現的淋漓盡致。沒有實驗室里的靈光一現，也很難出現萬眾歡呼的醫學奇蹟。

大器晚成的遠藤章

時間快進到1970年，膽固醇合成的整條路徑已經被布洛赫博士清晰和細緻地描繪出來。人們已經知道，我們的肝臟中，超過三十種蛋白質高效合作，通過一系列極其複雜和精巧的化學反應，合成了身體里超過七成的膽固醇。我們也已經知道，HMG輔酶A還原酶是這三十多步化學反應中最關鍵的一環，它控制著膽固醇合成速度的快慢。

製藥公司們又一次開始了尋找降脂藥物的世紀戰役。這次他們手裡有了新的武器。

其中最值得回憶的一場戰鬥，開始於1968年的日本東京。我們的戰鬥英雄，是大器晚成的微生物發酵工程師遠藤章（Akira Endo）。

年過八旬的遠藤章。血脂偏高的遠藤在數年前開始服用自己研發的他汀類藥物以預防心臟病。

1957年大學畢業的遠藤加入了久負盛名的日本第一三共（Daiichi Sankyo，讀者們也許聽說過他們的部分產品，例如高血壓藥物傲坦）。他負責的研究是非常細節和工業化的：葡萄酒工業中一個關鍵難題是如何從過濾後的酒漿中去除殘存的微小果膠顆粒，遠藤的目標就是尋找到一種天然存在的果膠酶，可以去除果膠、提高葡萄酒的純凈度。這項工作遠藤完成得乾淨漂亮，除了讓公司大賺了一筆，他還把相關的科學發現發表了出來。從某種意義上，遠藤不太像一個傳統的日本工程師，除了埋頭苦幹克服苦難完成任務，他還對更大尺度的科學問題充滿了興趣。

而他的東家第一三共此時也表現的完全不像一個傳統的日本僱主（對，就是那種把僱員當做螺絲釘使用的僱主）。為了表彰遠藤的貢獻，公司給了他兩個完全在普通日本商人想像力之外的禮物。

第一份禮物是，公司允許遠藤前往世界上任何一個基礎研究機構進行兩年的研究學習，公司負責費用。第二份禮物就更加的天外飛仙：公司允許遠藤返回公司後，自由選擇任何一個研究課題進行探索。

受到布洛赫博士偉大研究的感召，遠藤選擇前往紐約的愛因斯坦醫學院研究脂類分子的合成機制，在紐約，遠藤第一次感受到現代工業化社會中高血脂對人類生命健康的威脅。數十年後，他仍然能夠回憶起在紐約自己租住的公寓門外，運送冠心病人的救護車飛馳而過的場景。對於從小在日本鄉間長大、童年經歷了日本悲慘的15年戰爭、直到大學時代才吃飽肚子的遠藤來說，這樣的畫面令他永生難忘。因此，當他在1968年學習結束回到日本後，他選擇的研究題目是——開發一種全新的降脂葯。

遠藤和他的東家在這時都表現出了驚人的勇氣。應該說，此時他們表現的才真的像傳統的日本工程師和日本公司：設定一個目標以後，披荊斬棘，篳路藍縷，絕不回頭。

遠藤的研究方案是經典的有些老掉牙的生物化學方法：首先，利用大量的兔子肝臟磨碎提純，在體外建立膽固醇合成的研究系統；之後，用放射性同位素標記膽固醇合成的原料，以此追蹤膽固醇合成的速度；最後，利用這套系統大規模篩選出有可能抑制合成的小分子化合物。

如果比較同一時期、太平洋對岸的「金帥哥」和「棕帥哥」的工作，讀者們立刻可以看出遠藤的方案從科學上看是相當笨拙和低效的。「金帥哥」和「棕帥哥」開發的研究系統，只需要追蹤HMG輔酶A還原酶這一種物質的活性就可以反映膽固醇合成的速度；而遠藤的方案需要放射性原料經過三十幾步的繁瑣合成才能判斷出膽固醇的產量。兩位帥哥在培養皿中可以方便地規模培養人類表皮細胞供研究使用，而遠藤則必須反覆收集和提純大量的動物肝臟。從這個意義上說，遠藤確實不算是高明的科學家。

然而他一定是偉大的工程師和實踐者。利用這套看起來極其低效的系統，遠藤和他的同事們在1971—1972年間篩選了多達3800種真菌。他們的邏輯是，既然真菌（和動物一樣）都需要膽固醇來建立細胞膜，那麼有可能真菌之間會通過干擾彼此的膽固醇合成來抑制和攻擊對方，從而為自身贏得生存空間。從某種意義上，這像是現代版的亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）發現青黴素。而遠藤的方法還要困難得多：弗萊明是看到了青黴生長才猜測青黴素的存在，而遠藤是兩眼一摸黑就走進了尋找可能存在的「膽固醇—細胞膜抑制素」的戰場！

1972年，在經歷一整年的重複和失敗之後，在第一三共的耐心和投入都接近極限的時候，一種來自京都糧食店的桔青黴（Penicillium citrinum）拯救了遠藤，也在不久之後開始福澤萬千生靈。

桔青黴顯微鏡照片。這種生物的分泌物照亮了人類高血脂患者的健康之路。

遠藤發現這種青黴菌的提取物能夠非常有效地抑制膽固醇合成。又是一年的努力後，遠藤成功純化出了提取物中的活性物質，並命名為ML-236B。這種化合物之後被改名為更有科學和藥物色彩的康帕丁（compactin）和美伐他汀（mevastatin）。我們這篇文章的真正明星和題眼，眾里尋「他」中的「他」，在造物造就它億萬年後，終於走出了塵世的重重迷霧，進入到人類的視野。

降脂利器：他汀類分子

1976年和1977年，遠藤將圍繞ML-236B的科學發現整理髮表。他汀類化合物走出第一三共的技術秘密文檔，開始被公司以外的科學家所知曉。

然而必須指出的是，在高爾斯坦和布朗1973年的文獻發表後，學術界充斥著太多的不同物質影響HMG輔酶A還原酶活性的報道，而其中大部分不過是跟風式的隨意研究而已，並不具備太多的科學和醫學意義。忙於進一步理解膽固醇合成調控的「金帥哥」和「棕帥哥」根本沒有精力去一一追蹤和審視每一篇報道。

幸運的是，因為某種奇特的連結（據「金老頭」之後的回憶，也許是對遙遠的島國日本的某種好奇？），他們注意到了遠藤和他的ML-236B。

跨越太平洋的合作迅速被建立起來。遠藤慷慨地寄給「金帥哥」和「棕帥哥」多達一克的美伐他汀用於學術研究，他本人也於1977年順道訪問了兩位科學家在達拉斯的實驗室。1978年，雙方合作證明了美伐他汀確實可以高效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，成功解釋了這個神奇分子起效的機理。他們的合作文章，第一次將他汀類物質的來源、結構和作用機理廣播給全世界的科學家和製藥工程師們。因為「金帥哥」和「棕帥哥」的巨大影響力，遠藤的發現直到這個時候才真正被人們所熟悉和欣賞。

同年，遠藤的美伐他汀第一次進入臨床應用。大阪大學醫學院的山本亨（Akira Yamamoto）將美伐他汀用於治療家族性高膽固醇血症的患者。在六個月之內，五名患者體內的膽固醇水平下降超過三成，而副作用可以忽略不計。他汀類分子的首演進行得無比完美。儘管之後第一三共因為種種原因終止了美伐他汀分子的開發，而遠藤也在失望之餘遠走東京農工大學任教，但是所有人都看到了他汀類分子的巨大臨床意義。很快，全球製藥巨頭們的研發管道迅速轉向他汀類分子。

1979年，默克公司的科學家和遠藤幾乎在同一時間從另一種真菌中提純了第二個他汀類分子——洛伐他汀（lovastatin）。

1982年，洛伐他汀進入美國臨床試驗。

1987年，洛伐他汀通過美國葯監局批准，正式進入市場，商品名為美降脂（Mevacor）。除了家族性高膽固醇血症，美降脂也可以用於治療一般人群的高膽固醇血症。

第一種上市的他汀類藥物，默克公司的美降脂（Mevacor）。

1994年，默克公司宣布，在一項超過四千人參與的臨床試驗中（4S, ScandinavianSimvastatin Survival Group），他汀類藥物有效地將高血脂患者的心臟病發病率降低了42%。

縈繞在每一個能夠吃飽肚子的人心頭的陰霾終於開始消散。高血脂、高膽固醇、動脈硬化、冠心病，這些本來聽起來異常可怕的名詞，儘管還會陪伴我們人類很多很多年，但是我們至少可以宣布，它們的尖齒利爪已經被人類智慧所降服。

來自日本製藥公司第一三共的工程師遠藤章，與來自美國達拉斯西南醫學中心的高爾斯坦（「金帥哥」）和布朗（「棕帥哥」），親手為我們接生下了他汀類藥物。他們的智慧和堅持，已經銘刻在人類孜孜以求改善自身的歷史上，直到人類滅亡，都永遠不會被磨滅。

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