神經系統全新交流方式？Arc在神經元間傳遞RNA

一句話總結：神經元中廣泛表達且參與突觸可塑性等多種關鍵過程的 Arc 基因編碼一種類似病毒的衣殼蛋白，被神經元用於向其他細胞傳遞 RNA。

原文摘要：神經元表達的基因 Arc 是哺乳動物長期記憶所必需，參與多種突觸可塑性，與許多神經發育疾病相關。但是 Arc 的分子功能和進化起源仍不為人知。我們發現 Arc 自組織成為能包裹 RNA 的病毒樣衣殼。細胞內生的 Arc 蛋白質從神經元內部通過胞外囊泡釋放，攜帶 Arc mRNA 進入目標細胞，並在目標細胞中進行活動依賴的翻譯。提純的 Arc 衣殼可進入細胞，並且將 Arc mRNA 運輸到神經元內部。這些結果表明 Arc 具有與逆轉錄病毒 Gag 蛋白相類似的分子屬性。進化分析揭示 Arc 像許多逆轉錄病毒一樣，也是由脊椎動物分支的 Ty3/gypsy 反轉錄轉座子變異而來。這些發現可能意味著 Gag 病毒在進化中被重新利用於神經系統中的細胞間交流。

這個發現十分重要。以下簡單介紹一些相關的背景知識。

神經元之間是如何交流的呢？這關係到幾乎所有神經科學最基礎的問題：記憶是如何實現的？我們的感覺為什麼會隨著經歷變化？神經系統疾病是如何產生？

在過去的一百年間，在思考這類問題時我們都依賴於遞質-受體模型：在兩個神經細胞互相接觸的地方，突觸中，上游細胞釋放某種遞質，與下游細胞表面的受體結合來傳遞信息。遞質在這裡也包括一般所說的神經調節劑，有氨基酸、多肽、單胺等許許多多種類，但它們總是作用於受體蛋白，因此一些神經藥物動力學家會說：神經系統的基本計算單元是神經元，神經元的基本計算單元是受體。這一「受體為王」的觀念，可能很快就會徹底改變。

我們知道人類基因組中有接近一半的序列是反轉錄轉座子：這類基因序列的特徵是可以通過轉錄-逆轉錄循環來增加自己在基因組中的數量（所以才會這麼多）。它們與逆轉錄病毒十分相像，很可能是同源的。轉座子是否會被動物利用來實現某種功能呢？如何利用，實現怎樣的功能？

Arc 是一種在神經元中表達的基因，就包含了可能是起源於反轉錄轉座子族 Ty3/gypsy 的結構成分。在過去的二十年中，Arc 越來越受神經科學家的重視：它的 mRNA 聚集於樹突中，其濃度與神經元活動高度相關，並且是多種長期突觸可塑性所必須。在阿爾茲海默病、天使人綜合征、X染色體易裂症、精神分裂症等神經系統疾病的研究中，Arc 都扮演了重要角色。

可是 Arc 的功能是什麼？它是如何作用的？

在 Pastuzyn 等人發表於本期《細胞》的論文中，作者們揭示了 Arc 像逆轉錄病毒一樣在神經細胞間傳遞 RNA 的機制。

這一驚人的發現起源於作者利用冷凍電鏡（如何看待 2017 諾貝爾化學獎冷凍電鏡 (Cryo-EM) 技術？該技術有哪些突破？）對 Arc 蛋白質的觀察。

作者發現，Arc 蛋白的結構與逆轉錄病毒（如HIV等）的衣殼十分相似。Arc 衣殼在細胞中與RNA結合，且衣殼的形成依賴於 RNA。這意味著 Arc 可能通過類似於病毒的方式攜帶 mRNA 進入細胞。在體外細胞組織實驗中，Arc 可以在細胞間傳遞 Arc 和其他 mRNA。

在神經元組織中提取的胞外囊泡（EV）亦可使不含有 Arc 基因的神經組織「感染」Arc 並進行對 Arc 活動依賴的表達，表明神經系統內生的 Arc 可以承擔傳遞 Arc mRNA 的功能。

簡單的點評。重要而顯而易見的問題是：究竟哪些 RNA 可以通過 Arc 傳遞（文章證實了 Arc mRNA 肯定可以在神經細胞間傳遞，但其他 mRNA 很有可能也會利用這一過程）？這一 RNA 是否承擔某種顯著的功能（我賭一個比特幣是），承擔怎樣的功能？這一現象是否局限於Arc？局限於神經系統？

一個簡單的預言：三十年內，這一研究及後續對神經元間（懷疑可能還包括神經元-膠質細胞）基因交流的研究至少產生一個諾獎。

原文鏈接：

The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transferwww.cell.com

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