體型越大越容易得腫瘤？淺談Petos悖論

腫瘤是一種基因疾病。任何一種腫瘤，都會有遺傳物質，即DNA層面的改變，或者簡單粗暴地理解為基因突變。哪些常見的因素會導致基因突變呢？主要有以下兩大類：

1、外因——誘變劑，包括物理誘變劑（如紫外線、電離輻射），化學誘變劑（如黃曲霉素、尼古丁），生物誘變劑（如病毒）；

2、內因——細胞分裂「隨機」產生。細胞分裂時，DNA的複製並不是完美的 ，總會有出錯的時候。（至於為何要在「隨機」這裡打個引號，是因為這個「結論 」是有坑的，不在這裡細說。）

只要時間足夠長，隨機的突變就有可能發生在關鍵的基因上，再加上合適的環境，正常的細胞就會發生惡性轉化，從而一步步發展成腫瘤。於此，我們不難得到這樣一個猜想：動物的體型越大，壽命越長，罹患腫瘤的幾率是不是就越高呢？

我們進一步把這個猜想的內部邏輯梳理一番：動物體型越大，代表細胞數量越多，再加上壽命長，便越有可能遭受導致基因突變的內外因素的打擊，就越有可能產生癌變的細胞。

然而事實上，這個猜想卻是錯誤的。

這就引出本文所要探討的一個話題：佩托悖論（Petos Paradox）。

1977年，英國醫學統計學與流行病學家Richard Peto教授指出：既然絕大多數腫瘤是由體細胞突變導致的，那麼體型大且壽命長的動物就更加容易罹患腫瘤，然而實際上並非如此。而這個現象，便是Petos悖論。

如果將這個悖論用圖片來表示，就是下面這樣子的：

橙色實線代表癌症發生率與[壽命×體重]的線性關係，橙色虛線是另外一篇論文用數學模型擬合的在既定細胞分裂次數的條件下，罹患結直腸癌的期望概率，而藍色實線描繪的是實際的患癌概率。

這條描述真實情況的平坦的藍色線條，並不是隨隨便便畫出來的，而是有實際研究數據的。2015年一篇發表在JAMA的文章，分析了美國San Diego動物園過去14年間，來自36種哺乳動物共計832份屍檢數據，得到了如下圖的結果：

我們不難發現，從x軸左端的鼠，到中間的狐狸、猴、狗，到右端的象，罹患癌症的個體百分比都差不多在10%以內，95%置信區間也基本在0%-10%之間。雖然其中Tasmanian devil（澳大利亞袋獾）比較凄涼，在受檢的18個標本中，竟然有一半出現了腫瘤，但這並不影響大體數據分布。

在另外一份針對擱淺的白鯨（Delphinapterus leucas）的研究發現（Environ Health Perspect. 2002 Mar; 110(3): 285–292.），僅在18%的個體發現了腫瘤。相比之下，美國NCI的數據顯示，約有39.6%的人類會在一生中某個階段被診斷出腫瘤。

此外，動物的體型，與其壽命在一定程度上存在正相關。

這張圖描繪了動物體重與壽命的關係，決定係數R^2 = 0.32。這也就是說，大型動物反而會有更長的壽命，來累計有害的突變。然而實際上，大型動物患癌的幾率並不比小型動物高。

那麼現在問題來了：難道這些大型動物有什麼超能力，可以主動抑制腫瘤的發生？

開篇就講了，腫瘤是一種基因疾病。那麼問題的部分答案，就可以從基因組中找到。

TP53是非常重要的抑癌基因。約有43%的腫瘤存在TP53的功能缺失。通過基因組測序研究發現，非洲象含有19個TP53拷貝，亞洲象有15-20個拷貝（註：不同論文得到的數字略有不同，因為象的基因組測序還只是草圖階段）。而人類單倍體基因組，僅含有1個TP53拷貝。

這說明了，至少在某些大型動物身上，演化出了超級多拷貝的抑癌基因，從而將患癌的概率給壓了下來。不過，在弓頭鯨（體重可達100噸，壽命可達200年）的基因組中，暫時還沒發現特別多拷貝已知的抑癌基因。說不定在鯨類身上，有另外一套和人類、鼠類不同的抑癌機制，同時也可能跟它們的生存環境有關。此外，也有學者認為，大型動物的代謝率相對較低，因此活性氧（一種過量就能對生物分子包括蛋白質、DNA產生損傷的物質）的產生也就比較少，從而部分解釋了悖論。

我們不妨再問：為何只有一部分動物演化出了超多拷貝的抑癌基因呢？抑癌基因拷貝數不是多多益善嗎？

實際上，抑癌基因拷貝數並不是越多越好。絕大多數抑癌基因的功能，是讓細胞長得慢一點，停止生長的，甚至導致細胞死亡。因此，演化出高拷貝的抑癌基因，是要付出相應的代價的。上面那篇給出體型和壽命圖的eLife論文（eLife. 2016; 5: e11994.）的討論部分，羅列了在小鼠中，TP53過度活躍的負面影響，包括減緩胚胎、個體與器官發育不良、加速衰老、縮短壽命、減小體型、降低生殖力。其中，生殖力的降低，是非常不利於生物適應性的。

我們可以簡單理解為，這種硬加抑癌基因拷貝數的策略，並不能完美地和所有動物兼容。而基因組的演化，是要和自然選擇壓力相互博弈的。

最後一個問題：為何不關注人類腫瘤而跑去研究動物的？是科研經費太多用不完嗎？

與人類腫瘤發生最強相關的一個因素是壽命。也就是說，人的壽命越長，就越有可能得腫瘤。然而，Petos悖論卻顯示，大型動物在保持長壽的同時，還有一套方法來抑制癌症的發生。假如我們有辦法破解其中的秘密，就有可能運用在人類腫瘤的預防與治療。