基因作證：古人怎麼到亞洲等世界各地的？ | 基因組學研究追溯人類遷移歷史（下）
編者按：
在過去十年，科學家對人類基因組數據的分析，正在重塑我們對人類演化歷史及遺傳適應的理解。2017年1月19日，來自美國、英國、丹麥和瑞典的六位學者在《自然》（Nature）發文，介紹了現代人及古人基因組測序分析為人類演化研究帶來的一系列重大突破。
《知識分子》獲《自然》與作者授權編譯全文，介紹給關注人類命運與歷史的中文讀者。3月中旬，我們刊登了文章上半部分，今天介紹的是歐洲、亞洲、美洲和大洋洲人類的遷移史。
撰文 | Rasmus Nielsen, Joshua M. Akey, Mattias Jakobsson, Jonathan K. Pritchard, Sarah Tishkoff, Eske Willerslev
編譯 | 汪鴻儒
審校 | 王傳超
責編 | 陳曉雪
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歐洲人起源
歐洲人群很可能含有三股或者更多的在不同時期湧入歐洲的遺傳成分（圖2和圖3）。第一個現代人在43,000年前就出現在歐洲。這些舊石器時代的早期歐洲人，很可能對今天的歐洲人沒有任何遺傳貢獻，因為證據顯示歐洲人的遺傳組成在末次盛冰期（譯者註：是指末次冰期中氣候最為寒冷、冰川規模達到最大的時期，距今約2.65至1.9～2萬年）之前有過翻覆（譯者註：在不同的時間，整個人群的遺傳成分有著很大變動，是為翻覆），而這很可能和氣候振蕩有關。當然，早期歐洲人對現代歐洲人的遺傳貢獻具體有多少，仍有著爭論。
11,000年前左右，末次盛冰期過去以後，一種全新的基於畜牧和農業的新生活方式——也被稱為新石器時代生活方式，出現在了新月沃地的多個區域（圖3）。古DNA分析顯示：這些地區的農民從安納托利亞（Anatolia）中部地區擴張到了歐洲，但是新月沃地其他區域對早期歐洲農民遺傳物質貢獻有限。這些農民人群大致在七千年前到達伊比利亞半島（Iberian Peninsula）（圖3），並在大約六千年前到達大不列顛和斯堪的納維亞（Scandinavia）。
新石器時代人遺存的基因組數據分析表明，農業文明自新月沃地向歐洲傳播，由農民人群的大規模遷徙所驅動的，並對本地的採集狩獵人群進行同化吸收，這證明了新石器時代生活方式的傳播是通過人群的遷徙實現的，而不僅僅是思想或者文化的傳播。根據從基因組數據估計出有效群體的大小推測，新石器時代的生活方式幫助增加了區域人群的規模。但考古學的數據顯示，這些農民的健康狀況有時很不好，因為（他們的遺骨）有著大量營養不良和骨潰瘍的痕迹。
在新石器時代晚期和青銅時代早期，另外一波進入歐洲的遷徙為歐洲引入了第三股遺傳成分。4,500年前，來自顏那亞文明（Yamnaya Culture）東歐大草原的牧人參與了進入中歐的遷徙。這些牧人自己又是俄羅斯和高加索地區多個狩獵採集人群的後代。這次遷徙很可能與征服以及技術創新有關，比如騎馬；遷徙可能把印歐語傳播到了歐洲，雖然有一些語言學研究者認為新石器時代的歐洲農民已經說印歐語了。新石器時代晚期和青銅時代無疑是一個動蕩的時期，其間，來自大草原的牧人將其遺傳物質擴散到整個西歐和北歐。
當代歐洲人群的三股遺傳成分反映了：
（1）末次盛冰期結束後，採集狩獵人群在歐洲的擴散繁衍；
（2）安納托利亞農民向歐洲遷移；
（3）新石器時代晚期和青銅時代來自東方的人群遷移。
這些成分在很大程度上可以解釋當代歐洲的遺傳多樣性。例如，新石器時代的遺傳成分似乎在南歐人群，如撒丁島人中最多。當代歐洲人中的遺傳變異和地理有著強烈的相關性，並且越向北，多態性越低。儘管歐洲主要的遺傳成分由幾波獨立的遷徙引入，但是後續受地理限制的基因流動塑造了現在的歐洲人遺傳變異。因此，在史前歐洲，相較於地理因素，文化和生活方式是決定基因組異同更為重要的因素。
亞洲人的起源
目前研究的大多證據顯示，亞洲至少有著兩波早期的遷徙事件。第一波包含澳大利亞和巴布亞人的祖先，另外一波包含東亞人的其他祖先，這兩波遷移之間存在基因交流（圖2和圖3）。還有一些證據暗示亞洲只有一次遷移事件。然而，亞洲人祖先最早具體是如何遷移擴散開來的，基本上還是未知。
目前只有兩個早期東亞人的基因組被測序。一個基因組來自於西伯利亞中南部馬爾他-布里特（Mal』ta-Buret』）文化、生活在24,000年前的一個個體（MA1）。這一個體與西歐人以及美洲原住民有著很強的遺傳親緣性，但與東亞以及西伯利亞人親緣關係較弱，這意味著舊石器時代晚期遺傳信號的地理分布和現在有著很大的不同。另外一個基因組來自西伯利亞烏斯季伊希姆（Ust』-Ishim）地區一個45,000年前的個體。當把丹尼索瓦人遺傳滲入考慮在內時，這一個體顯示出與西歐、東亞及澳大利亞原住民人群相同的遺傳親緣性。連同一個來自於歐陸俄羅斯（譯者註：俄羅斯的歐洲部分）36,000-38,000年前的個體（Kostenki 14, K14）基因組證據，分析表明，K14 與當代西歐人親緣關係很近，但與東亞人並不近，據此推測，西歐和東亞人的分化發生在36,000-45,000年前左右（譯者註：烏斯季伊希姆的研究結果暗示45,000年前歐洲人和亞洲人還沒有分化；而K14的研究結果暗示36,000-38,000年前，歐洲人和亞洲人已經分化）。
一份包含青銅時代歐亞大陸101個古人的低深度測序基因組研究顯示，後來有兩次從西亞和歐洲向中亞的人群擴張導致了亞洲人群的遺傳混合，或者局部替代了和MA1相關的採集狩獵者。第一次擴張是顏那亞牧人在大約5,000年前進入亞洲，這與顏那亞人群擴張進入歐洲發生在同一時代。隨後，在2,500-3,500年前，中亞的顏那亞人（形成了阿凡納羨沃文化，Afanasievo Culture）被來自於辛塔什塔文化（Sintashta Culture）的人群所替代了；這些辛塔什塔人由烏拉爾和歐洲遷入，並且和東亞人發生了混血。
大洋洲人的起源
考古證據顯示，47,500-55,000年前，現代人就出現在大洋洲。古人頭骨形態變異數據，支持至少有兩次獨立的人群遷移進入古老的Sahul大陸——包含現在的澳大利亞、新幾內亞和塔斯馬尼亞。語言學的數據、石器製造工藝以及馴化物種引入（如澳洲野犬）的證據，也支持類似的觀點。
然而，目前唯一一個對澳洲土著和巴布亞人的群體基因組學的研究，支持整個Sahul大陸人群主要來源於一波遷入事件，隨後巴布亞人和澳洲土著的祖先人群發生了分化。而澳洲土著人群又進一步發生遺傳分化，這可能與環境的變化，如沙漠化有關。因此，直到近代，澳洲土著人似乎一直居住在一個高度隔絕的環境中。
波利尼西亞人分布在一個三角形的南太平洋島嶼群上，東部以復活節島（Rapa Nui）為界。一份基於大洋洲的現代人全基因組數據的研究證實了考古學關於波利尼西亞人的推測：波利尼西亞人有著美拉尼西亞和東亞人的混合血統。最初的波利尼西亞人擴張中，主要為原始的東亞血統，美拉尼西亞血統是後來才加入的。波利尼西亞人向東擴張結束於大約1000年前，在擴張的過程中，他們是否到達過美洲並且與美洲土著人發生過混血，仍有爭議。一份對古代南美洲雞遺存的遺傳學研究支持發生過混血，但這份研究也受到質疑（譯者註：2007年一份研究報告中，奧克蘭大學的研究者稱在智利發現了早於1492年，即哥倫比亞發現新大陸之前的雞骨頭，DNA研究也顯示它和波利尼西亞早期的雞有著親緣關係，因此暗示波利尼西亞人和南美洲人有著早期的交流。但2008年，來自澳大利亞的研究人員通過分析智利本地大量雞的樣本及全球1000餘份雞DNA數據，指出2007年研究中的雞的樣品應起源於歐亞，因而不支持波利尼西亞人和南美洲人有著早期的交流）。
對一個1650年左右的巴西人基因組測序研究發現，這個個體與現代波利尼西亞人有著很強的親緣關係，而1650年又早於波利尼西亞奴隸進入南美的記載。一方面，這份研究為波利尼西亞人和美洲土著人的早期接觸提供了證據。但另一方面，這也可以解釋為更早的波利尼西亞奴隸進入南美，但是未被記錄。目前一個更有說服力的結果是，現代復活節島居民全基因組的統計研究，支持了復活節島人群基因組，在1280-1495年左右，曾和美洲原住民有著遺傳混合。而這個時間比歐洲人最早在1722到達復活節島要早幾百年。然而，要最終解決是否有早期接觸的爭論，得看是否能夠在早於1492年的人遺存中發現波利尼西亞和美洲土著混血的證據。
美洲人的起源
現代人類最早出現在美洲大陸的證據要追溯到大約14,000-15,000年前，而美洲廣泛的殖民則隨著克洛維斯文化（Clovis Culture）的出現而開始。克洛維斯文化也是美洲最早、研究確切的考古文化。
然而，直到13,000年前左右，北美大部分地區仍被巨大的冰蓋覆蓋，這使得人們從白令陸橋（現在的西伯利亞東北部和北美的西北部）進入美洲南部變得異常困難。融冰之後，一個長約1500千米、無冰雪的內陸走廊就形成了。對加拿大湖芯的宏基因組分析（譯者註：對環境樣品直接進行基因組測序並分析），估算出這一走廊在12,600年前左右才有生命跡象。因此，這個走廊不大可能是克洛維斯人和之前人群南向遷徙的早期路徑，儘管也有一個關於北美野牛的研究與這一結果不一致。美洲人的早期祖先，是如何以及何時跨越更新世的冰蓋進入北美南部的，我們並不清楚。我們也不知道克洛維斯人和之前人群的遷移是否屬於同一次遷移。最可能的情形是，大約在14,000年前，美洲人祖先沿著北美西海岸南向遷移，隨後也不斷向內陸滲透（圖3）。
基於頭骨形態和石器的分析，曾有人提出早期美洲人不是當代美洲原住民的直接祖先，而與澳大利亞-美拉尼西亞人、波利尼西亞人、日本的阿伊努人等其他人群有關聯。然而，基因組學的研究在很大程度上否定了這些模型。
2014年，丹麥哥本哈根大學研究者主導的一項研究發表了最古老而且唯一與克洛維斯相關的人（發現於美國蒙大拿）的基因組，這一個體生活在距今12,600年前。分析指出，克洛維斯人群是很多當代美洲土著人的直接祖先。類似地，發現於美國的華盛頓州的9,500歲的肯納威克人（Kennewick Man），起初因為頭骨形態被認為和阿伊努人及波利尼西亞人緊密相關。然而基因組序列的分析判定，這個肯納威克人和當代的美洲原住民的關係最為密切。此外，早期進入美洲的遷徙孑遺人群（relicts）起初被認為和澳大利亞–美拉尼西亞人緊密相關，後來也被證明遺傳上和當代美洲原住民相近。
基於全基因組序列，來自丹麥哥本哈根大學和加州伯克利大學等機構的研究者估計美洲原住民基因庫形成的時間應早在23,000年前。這又為美洲人祖先較早進入美洲提供了進一步的證據。但把美洲最早的考古遺址年代考慮進來，美洲人的祖先和他的西伯利亞的祖先分開後，在向東遷入美洲以前，可能一直在西伯利亞或者白令陸橋處在隔絕狀態直到8000年以後。在美洲以外，雖然現代西伯利亞人是美洲原住民最近的「親戚」，但對24,000年前的馬爾他人（MA1）骨架的基因組測序分析指出，美洲人來源於馬爾他人和其它一個或者多個未知的東亞人群混合的群體。由於克洛維斯人相關的基因組和當代美洲原住民含有同樣多的馬爾他人遺傳印跡（14–38%），因此，推測混血事件發生的時間應早於12600年以前。不過，這些遺傳混合發生在美洲之內還是之外仍然不清楚。
美洲原住民的基因組數據曾被用來確認一起早期群體分化事件的地理位置——這一事件發生在大約14000-13000年前。分化形成的南部分支包括說美洲印第安語（Amerindian-language）的人群，而北方的分支包含說阿薩巴斯卡語（Athabascan-language）以及其它語言，如克里語（Cree）和阿岡昆語（Algonquin）的人群。基於全基因組測序數據分析對分化時間的估計顯示，兩大分支人群同時從西伯利亞人群分化出來，這意味著美洲印第安和阿薩巴斯卡人群來源於共同的祖先人群，之後，他們接受了來自亞洲的基因流。美洲原住民這兩大分支的分化，是發生在西伯利亞還是美洲冰蓋的南部或者北部仍在爭論之中，需要更多的古基因組研究。類似地，當代巴西美洲原住民中發現的澳大利亞-美拉尼西亞的信號（圖3）是由於後來的基因流，還是一個未知的早期遷入的人群造成的，仍也未確定。到目前為止，還沒有在任何美洲的古人基因組上發現這一遺傳信號。
北美靠近北極圈的因紐特人（譯者註：即愛基斯摩人，因「愛基斯摩」的稱呼帶歧視意味，現已改稱）已被證實起源於獨立於美洲原住民的遷移事件。然而，對於出現在5000年前的美洲，如今絕跡的古愛斯基摩文化，他們到底代表了現今因紐特人的祖先，抑或代表了獨立的另一支來自於西伯利亞人群？這一問題也存在爭論。通過對格陵蘭的一簇4000年前的頭髮DNA測序，科學家們發現頭髮的主人通過一次獨立於美洲原住民與因紐特人的事件，從西伯利亞遷徙而來（圖3）。這一人群憑藉其獨特的生存策略與技術，在北極生存了大約4000年，但最終在700年前左右被因紐特人取代。
人類對新環境的適應
遺傳數據的分析不僅告訴我們人類的演化歷史，還告訴我們自然選擇是如何影響人類這個物種的。人類的擴散首先發生在非洲，隨後到全球其他地區，他們遇到新的環境條件帶來了選擇的力量，這包括冰河時代美洲和歐洲大部的嚴寒，新遇到的病原菌和光照條件。文化上的創新，如改良的打獵和捕魚方法、動植物的馴化，以及飲食的變化，也帶來了新的環境條件。基因組測序數據讓我們有機會去系統掃描人類基因組上受選擇的區域。通過利用大量可用於人類基因組分析的資源，我們有可能確定每個受到選擇的遺傳變異的具體的功能。因此，DNA序列分析發現的選擇證據與這些序列在適應局部環境中扮演的角色之間建立了一種聯繫。此外，古DNA的研究使得我們可以直接觀察等位基因頻率隨著時間的變化。
對局部環境的適應
當人類走出非洲，他們遇到的一個最明顯的改變是，在高緯度，陽光照射減少了。居住在赤道附近的人群有著深色的皮膚，這保護人們免受紫外線輻射造成的皮膚損傷和葉酸降解。然而，紫外線輻射對維他命D的產生也有重要的催化作用，而維他命D又是骨骼發育和健康所必須的。居住在高緯度的人群接受紫外線輻射劑量較低，他們的淡色皮膚被認為能夠更高效促進維他命D的合成。在高緯度地區，偏好少量皮膚色素的自然選擇影響了多個基因，包括MC1R, SLC24A5和SLC45A2（也叫作 MATP）。
人類適應局部環境的另外一個典型例子出現在生活在高海拔地區低氧環境（如西藏）的人群。研究顯示，適應了高海拔生活的藏人對低氧環境有著不同的紅細胞生成調控機制。基因組研究揭示這種適應是由低氧應答通路中的兩個基因，EPAS1和EGLN1的等位基因頻率變化所驅動的。飲食上的改變，特別是那些和新打獵技術或耕作方式出現相關的改變，也對人類基因組有著相當大的影響。最著名的例子是乳糖耐受性的自然選擇，它影響了歐洲和非洲乳品業人口的LCT基因的調控。同樣地，FADS家族的基因，它們的產物催化多不飽和脂肪酸的合成，似乎也在幾次轉向或轉出素食的生活方式轉變過程中受到選擇。
然而，最重要的局部適應的驅動因素，很可能是局部的病原菌環境。具體的例子包括編碼主要組織相容性複合體（MHC）的基因，因為MHC將外源的多肽呈遞給免疫細胞；beta球蛋白基因位點；以及非洲人的G6PD基因，在這個基因上特定突變的雜合體攜帶者會有登革熱的抗性。
我們從人類的自然選擇研究中學到……
從人類選擇的全基因組研究可以汲取幾個重要的經驗教訓。首先，大多最初的基因組選擇掃描研究提出，選擇會即刻作用於新突變，但現在看來，在許多例子中，選擇往往作用於已有的變異——也就是，等位基因在被選擇之前已經存在過一段時間了。此外，這些變異在很多情況下是通過和其它人種發生混血而滲入的。越來越多從尼安德特人或者丹尼索瓦人滲入現代人類的遺傳變異被鑒定出來。例如，藏族人中的適應性的EPAS1單倍型似乎就來自丹尼索瓦人，而且對主要組織相容性複合體基因（MHC）和MC1R基因的選擇都很可能是通過來自於尼安德特人的基因滲入實現的。人類走出非洲並遇到新的環境，與其他已經適應這些環境的人種進行混血似乎是快速適應新環境的一個重要因素。這可能尤其適用於和免疫及防禦感染相關的基因，因為現代人類很可能遭遇到來自於其它人種的病原體，而人類對此還沒有免疫力。
其次，許多影響了人類基因組的選擇是為了應對人類自己引起的環境變化，如文化創新驅動的飲食上的改變，社會結構的改變、城市的出現引起的人群病原體負荷增加。當我們改變周圍的環境，產生的條件改變又引起新的選擇壓力。因此，生物演化和文化演化是緊密聯繫在一起的。
第三，受到選擇的遺傳變異和對人類健康有著很大影響的遺傳變異往往關係緊密。人類演化的研究因此和醫學遺傳學有著越來越強的關聯。例如，適應高海拔而受到選擇的變異為研究高血壓提供了一個模型。類似地，已被證實受到選擇的和飲食適應相關的變異，如FADS基因家族的基因，可輔助開發基於基因組的個性化飲食。
第四，在不同大陸人群等位基因頻率差別最大的基因往往和可見的性狀，如皮膚、頭髮和眼睛的色素有關。一個有趣的結果是，從色素的角度來說，不同的地理人群的差異比基因組實際平均水平「看」起來更加地不同。因此實際上，來自不同地區的人，在遺傳上，比他們的發色、膚色以及其他可見性狀看起來更加相似。
作者介紹：
Rasmus Nielsen, 美國加州大學伯克利分校計算生物學教授
Joshua M. Akey，美國華盛頓大學基因組學系教授
Mattias Jakobsson, 瑞典烏普薩拉大學有機生物學系教授
Jonathan K. Pritchard，美國斯坦福大學遺傳學系與生物學系教授、霍華德?休斯研究員
Sarah Tishkoff，美國賓夕法尼亞大學遺傳學系與生物學系教授
Eske Willerslev，丹麥哥本哈根大學地質遺傳學中心主任，英國劍橋大學動物學系講席教授，英國威康信託基金會桑格研究所副研究員
編譯：汪鴻儒，遺傳學博士，中科院古脊椎動物與古人類研究所古DNA實驗室博士後
審校：王傳超, 人類學博士, 美國哈佛大學醫學院遺傳學系、德國馬普人類歷史科學研究所博士後
原文標題「Tracing the peopling of the world through genomics」，2017年1月19日發表於《自然》（Nature）雜誌。《知識分子》獲作者與《自然》授權編譯。
原文鏈接：http://www.nature.com/nature/journal/v541/n7637/full/nature21347.html
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