瞳孔告訴你大腦的狀態

02-08

眼睛是心靈的窗戶。

有沒有想過這句話其實有神經科學的基礎呢？

今天介紹在為什麼瞳孔在光強不變的情況下也會放大和縮小？ - Mon1st 的回答中提到的一篇文章：《感覺信號檢測最佳狀態的皮層細胞膜電位特徵》[1] 。

一句話總結：瞳孔的大小可以反應皮層細胞膜電位狀態，且當瞳孔大小適中時在辨別聲音的任務中表現最佳。

下面先介紹一點歷史上對瞳孔大小，喚醒狀態，以及任務表現的相關研究。然後簡單介紹 McGinley et al., 2015 的主要發現以及討論為什麼我覺得這是一個重要的發現。

文章是開放訪問，照例推薦閱讀原文。

一些背景知識

裸體圖片使瞳孔放大

對瞳孔大小重要性的理解可能開始於 Hess 和 Polt 在1960年發表的「看裸體」實驗 [2] 。

上圖中，橫軸為不同的圖片，縱軸為被試瞳孔擴張或縮小的程度。白色柱形來自女性被試，灰色柱形來自男性被試。可以看到，在這一上古實驗中女生們看到小寶寶的圖片瞳孔會放大，如果是媽媽和寶寶一起的圖片就放大更多；男生們的瞳孔對小寶寶則沒有反應（很懷疑！），圖中有媽媽才會放大一點。不出意外地，不管男生女生，看到異性地裸體瞳孔都會放大很多。最後，看到風景圖時女生的瞳孔縮小了。

儘管這個早期的實驗有很多問題（比如說，所有的數據沒有給出誤差範圍...），其基本結論則經受了時間的考驗：毫無疑問，在看到裸體圖片時人們的瞳孔會放大。後來的實驗進一步證明了瞳孔隨喚醒程度升高而放大。（什麼是喚醒程度的簡介見Arousal）

任務表現與喚醒狀態的倒U型關係：耶基斯–多德森定律

Yerkes-Dodson 定律有一百多年的歷史了 [4] 。這一定律的核心思想如下圖所示：

橫軸為從低到高的喚醒程度。縱軸為從差到好的任務表現。在很多任務中，喚醒程度適中時表現最佳。

好，那麼下面正文開始咯！

瞳孔大小的自主變化與海馬體波動負相關

這一文章中所有實驗都基於能夠測量瞳孔在沒有外界刺激（特別是光刺激）下的自主變化，以及驗證這一變化與喚醒狀態的聯繫。在圖一中，作者們測量了在圓筒上休息或走路的小鼠的瞳孔大小與海馬體波動率（與喚醒狀態負相關）並證實海馬體波動率與瞳孔大小負相關。這個實驗主要是為了在實驗條件下驗證瞳孔作為喚醒狀態指標的有效性，不展開。但是有必要強調一下圖1B中的瞳孔大小分布：

可以看到，即使在沒有外界刺激的情況下，小鼠的瞳孔大小自主變化，從0.3毫米到1.8毫米，最大最小之間有6倍。這個變化範圍令人意外的大，推薦看小視頻以獲得直觀感受：點我看小視頻

瞳孔大小與聽覺皮層膜電位變化相關

在圖二中，作者給出了同時記錄的小鼠瞳孔大小以及聽覺皮層4/5層細胞的膜電位。這幅圖包含了很多信息，有興趣的讀者可以自己發掘。重點是：瞳孔大小（紅色曲線）與膜電位高低（最上面的黑色曲線）正相關，並且通過瞳孔的不同大小可以推測聽覺細胞的活動狀態。

這裡有必要強調的是，在這一部分小鼠只是在圓筒上休息或者走路而已，並沒有聽覺輸入。而記錄的聽覺皮層神經元也是任意選取的。而任意選取的十幾個細胞都表現出與瞳孔大小的緊密關聯，使我們有理由相信這是大量聽覺皮層細胞，甚至可能是大部分皮層細胞共有的特徵。

瞳孔大小適中時，聽覺皮層細胞膜電位最低且最穩定

在圖三中，作者們進一步分析瞳孔大小不同時聽覺皮層細胞膜電位，發現膜電位(上圖C)及其變化率（波動的幅度，D）都與瞳孔大小呈U型分布，有似於前面提到的耶基斯–多德森關係。

那麼這是否能夠預測執行任務時的表現呢？

瞳孔大小適中時，聽覺皮層細胞對聲音的反應最可靠

作者首先考察了當播放一個聲音時，聽覺皮層細胞的反應。

上圖中，最下面的頻譜是文中使用的聲音刺激之一。可以看出來這是一個非常魔性的聲音片段，推薦去原文網址找來聽。很有意思。

五條電位曲線分別是當小鼠瞳孔從小到大時聽覺細胞對這一聲音的反應（多次試驗的重合）。可以看出在瞳孔大小適中（45-55%）時，聽覺細胞的反應最為可靠：數量最多，每次的反應也非常接近。

那麼可靠的聽覺皮層反應是否也意味著小鼠在進行聽覺任務時表現更佳呢？

聽覺分辨任務的表現在瞳孔大小適中時最佳

作者考察了小鼠在這樣一個任務中的表現：

上圖中是實驗所用聲音的頻譜示例。各種不同時長一秒的聲音隨機播放。可以看到在一些聲音中除了魔性的波紋之外，還疊加了一個純音符（綠色線）。小鼠要做的就是當聽到純音符時伸舌頭舔面前的出水口，就可以喝到水。但是如果沒有舔，或者在非目標聲音時舔了，就會收到實驗暫停 (timeout) 的懲罰。

通過分析在小鼠瞳孔大小不同時的成功率，作者發現當瞳孔大小適中時，小鼠辨別聲音的表現更佳：

上圖中各顏色曲線為實驗的不同難度（紅色線難度最低，對應於前面圖B的高信噪比聲音）。

聽覺細胞膜電位高時更容易出現誤判 (false alarm)

可能和這篇文章的主旨不直接相關，但文章還有一個有趣的發現在這裡講一下：當作者考察 false alarm，也就是明明沒有目標聲音，不該舔時卻舔了的情況，發現這往往是伴隨著高的聽覺細胞膜電位以及變化率：

圖C為群體膜電位，D為膜電位的標準差。可以看到小鼠犯誤判的錯誤時，前膜電位較高及變化率較高（紅色線）。

總結

這是作者們畫的總結圖。在這一簡化的模型中，我們可以想像大腦中的「狀態控制中心/迴路」決定著動物的喚醒狀態，而這一狀態同時控制了瞳孔大小和皮層細胞的膜電位（可能是通過藍斑核 Locus coeruleus 所分泌的去甲腎上腺素 NE）。

想到哪寫到哪的點評

之所以喜歡這個研究是因為它提供了瞳孔反應動物內部狀態的一種可能的神經機制。另一方面也是因為瞳孔大小是一個（至少聽上去）非常容易測量的變數。僅僅是給動物的眼睛拍視頻就可以得到大腦的狀態，比起侵入性地測量神經活動要容易多啦！

眾所周知的，動物實驗中含有大量的可變性。在此前如果小鼠執行聽覺任務的成功率不停變化，我們只能說這是未受控制的隨機噪音。但加上瞳孔大小的測試就可以解釋相當一部分這些以前無法解釋的噪音了，這也可以幫助我們更好地設計實驗以及理解實驗結果。

當然，在試圖推廣這些發現時也有一些需要注意的事項：

首先，不同的任務之間系統的最佳狀態可能不同，甚至不一定有最佳的喚醒狀態。這篇文章只是找到了（一個非常魔性的）聽覺辨認任務的最佳狀態。因此將他們的結論擴展為其他任務或者其他皮層細胞狀態都需要更多的實驗證據。

其次，在本文開始已經提到，測量瞳孔大小的前提是控制光強。因為瞳孔對光強變化極為敏感，而且光反射引起的大小變化要比本文處理的要大得多，結論和研究手段都只能限制於黑暗或光強得到控制的環境。

題圖來自 Comedy Wildlife Photography Awards (c) Austin Thomas

[1] McGinley, M. J., David, S. V., & McCormick, D. A. (2015). Cortical Membrane Potential Signature of Optimal States for Sensory Signal Detection. Neuron, 87(1), 179–192.

[2] Hess, E. H., & Polt, J. M. (1960). Pupil Size as Related to Interest Value of Visual Stimuli. Science, 132(3423), 349–350.

[3] Kahneman, D., & Beatty, J. (1966). Pupil Diameter and Load on Memory. Science, 154(3756), 1583–1585.

[4] Yerkes, R. M., & Dodson, J. D. (1908). The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation. Journal of Comparative Neurology and Psychology, 18(5), 459–482.