巴爾幹怪病

本文首發於個人公眾號：《巴爾幹怪病》

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在巴爾幹地區，美麗的多瑙河流域盛行著一種怪病：患者跟正常人沒什麼兩樣，只是腎功能在悄悄地衰退，十幾二十年之後他/她就進入尿毒症期。

如果只是尿毒症倒還不算太糟糕，畢竟現在的透析、移植技術都很成熟，尿毒症已經不算什麼絕症。

可是，這種疾病還玩『一炮雙響』——它不僅能讓泌尿系統停擺，還會讓它容易患癌。它誘發的泌尿系惡性腫瘤也還很有特色——大部分是腎盂癌、輸尿管癌，而普通人群的泌尿系惡性腫瘤，超過95％是膀胱癌，腎盂癌、輸尿管癌的佔比不足5％。

自從1956年人類首次發現這種疾病以來，它就一直流行到現在。

萬幸的是，流行區域僅僅局限在巴爾幹，所以，醫學界就把這種怪病叫「巴爾幹腎病」（Balkan endemic nephropathy，BEN）。

你可別以為這遠在他鄉的地方病不關我事，其實，通過研究怪病、地方病反而促成重大醫學發現的例子比比皆是。

舉個例子，血友病在人群中的發病率大概是萬分之一，然而，藉助血友病的研究，我們發現了凝血因子。

同樣，如果研究巴爾幹腎病能夠加深我們對腎臟的認識，那麼你我都將獲益。

病根何處？

既能導致器官衰竭，又能致癌，還可以流行，醫生們馬上聯想到病毒。

是的，中國人熟悉的「乙肝」就是很好的範例：乙型肝炎病毒導致肝臟反覆發炎（慢性肝炎），遷延不愈就會引起慢性肝衰竭（肝硬化），而且，感染者罹患肝癌的比例高於正常人。

在早年的研究中，醫生們確實發現了一些病毒的蹤跡，大家一陣竊喜：啥怪病嘛，不就是致癌病毒的慢性感染唄！

然而，香檳開得太早了。隨著調查樣本的擴大，醫生們發現不同病例分離到的病毒種類並不相同，而且，還有不少樣本壓根兒就沒發現病毒。

流行病學資料的積累進一步推翻了病毒假說——巴爾幹腎病的流行區並沒有擴大，來來回回就那幾個點。

病毒也是一種生命形態，擴張地盤是一切生命體的本性。流行區沒有擴大，這就無法用病毒進行解釋。

流行區固定的特點，恰恰提示了病因可能來自環境因素。

舉個例子，「克山病」只發生在黑龍江省克山縣等少數地方——因為克山病的主要病因是環境缺硒，所以，只有低硒地區才有可能好發這種疾病。

巴爾幹腎病會不會也是這種情況呢？

研究人員馬上想到了「鎘」，這種重金屬元素就有既傷腎又致癌的本事。

驗證這個假說並不難，把居民的血液標本，以及環境的土壤、水、食物、空氣等等樣品統統送去化學分析，真相很快就能揭曉。

忙乎一陣之後，科學家們發現流行區的鎘元素水平跟附近的非流行區沒有什麼明顯差別。別的有毒元素，比如鉛、汞、鎳、鈷、鉻等等，情況也相似。

看來，有毒化學元素也不是元兇。

研究人員並不氣餒，因為「環境毒素」是個超級大的籮筐，有毒化學元素只是冰山的一角，有機物才是大頭。

有機物？坑爹啊！要知道理論上有機物的種類可是無窮無盡的！很多時候確定有機毒物還得靠瞎貓逮住死耗子那樣的好運氣。

巴爾幹腎病的研究者們不夠走運，相關研究陷入死胡同。

柳暗花明

四十幾年彈指一揮間就過去了，研究者們終於熬到了轉機。

那是1991年，比利時各地陸續出現快速進展到尿毒症的患者，這些患者除了在當地一個減肥門診吃過瘦身中成藥之外，找不出其它的不同尋常之處。於是，醫生們把它取名為「中草藥腎病」（Chinese herbs nephropathy）。

長期跟蹤研究發現，這些患者特別容易出現腎盂癌、輸尿管癌。

又是腎衰，又是好發腎盂癌、輸尿管癌，這作案手法是不是很眼熟？

對啊，這不就是快速版的巴爾幹腎病嘛！

於是，研究團隊緊緊抓住這條線索深挖。

由於患者在同一個減肥門診服用瘦身中成藥，研究人員以此為主要突破口。他們向診所負責人了解藥物成分，負責人說他們在事發前一年（1990年）修改過配方，用「廣防己」取代舊配方里的「漢防己」。

看起來廣防己有重大嫌疑！

廣防己、漢防己，兩者只有一字之差，但他們卻不是親戚——廣防己是馬兜鈴科的草本植物，而漢防己是防己科的藤本植物。化學分析也顯示他們的巨大差異，廣防己含有大量馬兜鈴酸，而漢防己含有豐富的防己鹼。

馬兜鈴酸真有那麼大的本事？

毒理學研究表明，馬兜鈴酸進入體內之後，轉化為馬兜鈴內醯胺，隨後跟DNA分子結合形成加成物，干擾DNA的生物功能，導致細胞死亡或者癌變。

馬兜鈴酸形成的加成物很有特徵性，可以作為人體接觸過馬兜鈴酸的生化標記。

這個來自中草藥腎病的研究成果，很快用到巴爾幹腎病患者身上。

檢驗結果顯示巴爾幹腎病患者的馬兜鈴酸DNA加成物陽性率也非常高，而對照組幾乎全部都是陰性。

真相終於大白！

中草藥腎病的患者是主動攝入馬兜鈴酸（通過中草藥），可是，巴爾幹腎病的患者又是怎麼接觸到馬兜鈴酸的呢？

答案是誤服。流行區的自然環境很適合馬兜鈴科植物生長，它們常常作為雜草長在田間地頭，收割的時候它們的花粉、種子混入糧食里，導致誤服。

自此，巴爾幹腎病的謎團算是解開了，一個全新的病種被確立出來：馬兜鈴酸腎病。

如果患者接觸的是高劑量的馬兜鈴酸，那表現形式就是中草藥腎病；

如果患者接觸的是低劑量的馬兜鈴酸，那表現形式就是巴爾幹腎病。

啟示

本文講馬兜鈴酸腎病的小故事，更重要的目的是提醒大家警惕「天然=安全」這種錯誤思維——要知道，這可是很多商家兜售產品的噱頭。

天然的東西安全嗎？

未必！還是拿植物來說吧，作為生態系統的底層（被食用的對象），它們在漫長的演化過程中肯定會產生一些防禦措施。

植物不像動物能跑能逃，它們反抗被吃命運的方法，要麼是進化出利刺之類的機械壁壘，要麼就是產生化學毒素。

等等，我們的糧食也是植物啊，難得也不能吃了？

我們吃的糧食也會產生毒素，只是我們的祖先，以及祖先的祖先在長期的演化過程中已經有解決方案了。這種攻防雙方在進化中互相影響的現象，叫做協同進化（coevolution）。

我來舉個例子，楊桃你們吃過嗎？

對，就是橫切像個五角星的水果，老外叫它「星星果」還是蠻貼切的。楊桃酸酸甜甜，味道還挺不錯，我在自家天台上都種了幾株。

你可能不知道，美味的楊桃含有微量神經毒素。正常人吃楊桃不中毒，那是因為我們已經進化出解毒機制——我們的腎臟會把這些毒素過濾到尿液里，然後排出體外。

像我這樣腎功能正常的人，平時吃幾個並無大礙，我現在就是邊嚼楊桃邊碼字。

對於腎功能已經減退的患者，食用楊桃就很容易中毒——輕則抽搐、昏迷，重則死亡。

可見，『天然來源』並不是安全的代名詞，更不能取代應有的毒理學研究。

主要參考文獻：

1. Stiborová, M., Arlt, V. M., Schmeiser, H. H. Balkan endemic nephropathy: an update on its aetiology. Arch. Toxicol. 90, 2595–2615 (2016).

2. Stefanovi?, V., Polenakovi?, M. Fifty years of research in Balkan endemic nephropathy: where are we now? Nephron Clin Pract 112, c51-56 (2009).

3. Herbland, A. et al. Star fruit poisoning is potentially life-threatening in patients with moderate chronic renal failure. Intensive Care Med 35, 1459–1463 (2009).

本文寫作遵守《行為底線v1.0》

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