新加坡醫療：HER2陽性轉移性乳腺癌的治療新進展

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，儘管早期檢測和診療技術都已顯著提高，根據統計數據預測，2015年美國死於轉移性乳腺癌的患者將達40,730例，中國因乳腺癌死亡的女性病例將達268,600例。大約15%-20%的乳腺癌患者中都存在人表皮生長因子受體-2（HER2）的過表達，HER2是一種原癌基因，存在這一分子過表達的腫瘤組織侵襲能力更強，意味著患者更容易複發、轉移，生存期和預後相對較差。

全球批准的第一個針對HER2過表達乳腺癌的人源化單抗是曲妥珠單抗（赫賽汀），在HER2+的轉移性乳腺癌以及早期乳腺癌的輔助治療中都有明顯的臨床療效，顯著改善了患者的臨床結局，且用藥也比較安全。

目前針對HER2的靶向藥物還包括抗體—藥物偶聯物和酪氨酸激酶抑製劑，這些靶向藥物在HER2陽性的乳腺癌中顯示了極大活性。在臨床上，最主要的問題就是開發新的藥物來克服當前抗HER2治療出現的耐葯以及開發新的生物標誌物來更精準的選擇患者。本文也從這兩個方面總結相關的最新進展。

生物標誌物

當前HER2過表達是選擇抗HER2治療的唯一的生物標誌物，檢測方法主要有免疫組化和熒光原位雜交，儘管這兩種方法能較好地區分抗HER2治療的應答者和非應答者，但是不同實驗室的檢測結果中，有近20%的結果會出現不一致。或許，這些假陽性和假陰性結果可以通過遵從指南建議和實施標準化的檢測方法來克服，但是即便是在最好的實驗室都存在一定比例的假陽性和假陰性。

除了檢測的準確性問題，研究者還發現抗HER2治療對HER2陰性的患者也有效，即這一療效可能是不依賴於HER2的表達狀態的。那麼到底還有哪些生物標誌物能更好的區分對抗HER2治療敏感的患者呢？

一、 PIK3CA突變

研究者發現在這個基因不突變的情況下使用抗HER2治療的患者，其無進展生存期更長，相反當患者出現PIK3CA的突變時，預後較差。

二、 循環腫瘤細胞

循環腫瘤細胞（CTC）是由原位、複發或轉移的腫瘤組織釋放到外周血里的細胞，通過循環腫瘤細胞可以分析腫瘤的基因型和表型特徵。一些研究者證實不管在早期還是轉移性的乳腺癌中，CTC的存在提示較差的預後。此外，在一些組織檢測為HER2陰性的患者的外周血CTC中也發現了HER2基因的擴增，對這些患者應用抗HER2的曲妥珠單抗治療顯示有效，提示CTC的檢測也可用來進一步挑選患者。

三、 循環腫瘤DNA/血漿遊離DNA（ct/cf DNA）

這兩種DNA可在腫瘤細胞發生凋亡或者壞死之後被檢測到，在檢測不到循環腫瘤細胞時候可以嘗試檢測這兩種DNA，他們包含腫瘤特異性的遺傳序列，跟健康人群相比，腫瘤患者能檢測出高水平的ct/cf DNA，並且隨著腫瘤分期的進展，數量也明顯增多。

四、 浸潤性淋巴細胞

有研究提示浸潤性淋巴細胞（TILs）的水平也與轉移性乳腺癌的病理完全緩解率pCR相關，但是還需要進一步的實驗明確。

靶向治療抗HER2治療的批准使得腫瘤領域迎來了一個新的靶向治療時代，在以下這部分，我們總結了對於HER2+的轉移性乳腺癌目前可及的以及新興的靶向治療藥物。

一、曲妥珠單抗（Trastuzumab）

曲妥珠單抗是目前臨床應用最為廣泛的抗HER2單克隆抗體，1988年由美國FDA批准上市用於治療轉移性乳腺癌，是為乳腺癌患者帶來最有效獲益的藥物之一。

一線治療：

1988年獲批所基於的臨床試驗是將曲妥珠單抗和標準化療聯合用藥與單獨標準化療相比，發現使用曲妥珠單抗的患者有顯著改善的總生存期OS（25.1個月 vs. 20.3個月）。隨後與曲妥珠單抗組成聯合用藥用於一線治療的藥物幾乎覆蓋所有的常用化療藥物，如紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱等。這些組合都顯示出較高的客觀有效率，無進展生存期和總生存期也顯著延長。但是在化療+曲妥珠單抗中再加入一種化療藥物並沒有進一步的提升獲益。曲妥珠單抗最重要的副反應是心臟毒性，但是也有臨床試驗證實長期存活的患者中，心功能不全的患者只佔到2.2%，提示長期使用該藥物的副反應是可以接受的。

二線治療：

HER2陽性的轉移性乳腺癌的二線治療，需要曲妥珠單抗與其它HER2阻滯藥物或者化療聯用，有臨床試驗比較了曲妥珠單抗+卡培他濱與卡培他濱單獨用藥對曲妥珠單抗+化療一線用藥後疾病進展的患者的影響，發現聯合用藥患者的無進展生存期（PFS）顯著改善，但是總生存期沒有統計學差異。曲妥珠單抗治療後患者的二三線用藥中，曲妥珠單抗與吉西他濱、順鉑等藥物的聯用也顯示出了一定活性。

二、拉帕替尼（Lapatinib）

拉帕替尼是一種口服的酪氨酸激酶抑製劑（TKI），可以靶向結合HER1和HER2。與曲妥珠單抗的作用機制不同，這類TKI藥物可以直接抑制HER受體信號通路，並且作為一個小分子抑製劑它還可以穿過血管進入血腦屏障，也就是說對腦轉移也有療效，並且小分子抑製劑不用靜脈注射，口服就可以用藥。

拉帕替尼於2007年獲美國FDA批准與卡培他濱聯合治療曲妥珠單抗治療後進展的HER2陽性的轉移性乳腺癌。與卡培他濱單葯治療相比，聯合用藥患者至疾病進展時間（TTP）可達8.4個月，並且未增加毒副反應。同樣，拉帕替尼+曲妥珠單抗與拉帕替尼單葯相比的3期臨床試驗顯示無進展生存和總生存顯著改善，這就為患者提供了一個無需化療的治療選擇。

目前，拉帕替尼沒有用作轉移性乳腺癌的一線治療，如果不能耐受化療的話，拉帕替尼+曲妥珠單抗仍然是一個治療選擇。

拉帕替尼+卡培他濱被用作三線及以後的治療，隨著新的抗HER2藥物的批准，拉帕替尼的作用不斷下降。

三、帕妥珠單抗（Pertuzumab）

一線治療：

帕妥珠單抗也是人源化的重組單克隆抗體，與曲妥珠的結合位點不同。理論上講，兩者作用機制互補，能提供更加全面的抗HER2作用，並顯著增強抗腫瘤效應。2012年6月，FDA批准其上市，與化療和曲妥珠單抗聯用一線治療HER2陽性的轉移性乳腺癌。3期臨床試驗表明，聯合帕妥珠單抗的治療顯著延長了患者的無進展生存期（18.5個月 vs. 12.4個月），同時沒有增加心臟毒性。最近的一項大型臨床試驗進行了帕妥珠單抗或安慰劑聯合曲妥珠單抗+多西他賽的療效比較，證實帕妥珠單抗組患者的總生存期也大幅增加。

二線治療：

帕妥珠單抗的二線使用在一項2期臨床試驗中進行了研究，66例接受過曲妥珠單抗治療並進展的HER2陽性的轉移性乳腺癌患者中，使用帕妥珠單抗+曲妥珠單抗的患者客觀反應率達24%，臨床有效率達50%，不良反應率為輕至中度，心臟毒性極小。

四、T-DM1

T-DM1是曲妥珠單抗共價結合微管類藥物DM1的新型抗體—藥物偶聯物，它能利用曲妥珠單抗靶向輸送DM1進入HER2陽性腫瘤細胞且不影響正常細胞，已經被證實是一種成功的治療策略。

一線治療：

2013年，發表了TDM1與曲妥珠單抗+多西他賽一線治療轉移性乳腺癌患者的2期臨床試驗，兩種治療的PFS為14.2個月vs. 9.2個月，客觀反應率為64.2% vs. 58%，此外，T-DM1還顯示出較優的安全性，臨床前期的總生存期在兩組間類似。 目前，另一項臨床試驗Marianne在363例患者中比較了T-DM1聯合帕妥珠單抗（T-DM1+P）對比曲妥珠單抗+紫杉醇（HT）治療轉移性乳腺癌的療效和安全性。2015年首次公布了這一臨床試驗的結果：隨訪35個月後發現患者在T-DM1+P、T-DM1以及HT三組中PFS分別為15.2、14.1和13.7個月，研究者總結說T-DM1+P組的PFS並不優於其餘兩組，各組間的總體生存率相差不大。再加上T-DM1的價格較之曲妥珠單抗更為昂貴。因此，T-DM1是曲妥珠單抗+紫杉醇初治後HER-2陽性轉移性乳腺癌的一種替代治療，尚不能在成為晚期一線的標準治療。

二線治療：

研究證明T-DM1單葯比卡培他濱聯合拉帕替尼顯著降低患者的疾病進展或死亡風險，中位PFS為9.6個月vs. 6.4個月，中位OS為30.9個月 vs. 25.1個月，但是3級以上副反應發生率要高一些。基於這樣的研究結果，T-DM1於2013年2月獲批單藥用於已接受過曲妥珠單抗單獨用藥或與紫杉醇聯合治療而失敗的HER2陽性的轉移性乳腺癌患者的治療。

三線治療：

研究T-DM1三線治療的一項2期臨床試驗入組的患者前期接受了曲妥珠單抗、拉帕替尼、蒽環類藥物、紫杉醇和卡培他濱的治療，最後進行T-DM1用藥的客觀反應率為34.5%，臨床獲益率為48.2%，中位PFS為6.9個月，反應持續時間為7.2個月。證實患者HER2陽性的，客觀反應率能達41.3%，中位PFS達7.3個月。目前，HER2陽性的轉移性乳腺癌患者的治療首選，與拉帕替尼和卡培他濱相比，PFS和OS顯著改善。

五、來那替尼（Neratinib）

來那替尼也是一個小分子抑製劑，口服用藥，在HER2陽性的乳腺癌中，能不可逆地結合pan-HER酪氨酸激酶受體並抑制EGFR、HER2 、HER4 、以及AKT和 MEK的磷酸化。臨床前期的研究表明來那替尼可以解決曲妥珠單抗的耐葯問題。一項2期臨床試驗表明，曲妥珠單抗治療失敗的患者中來那替尼顯示治療帶來的PFS為22.3周，ORR達24%，前期未接受曲妥珠治療的患者這兩個數據分別為39.6周和56%。在ExteNET研究中，來那替尼被用作曲妥珠單抗基礎治療後的序貫治療，3年隨訪結束後的分析表明，疾病複發分險下降33%。來那替尼在HER2+的轉移性乳腺癌中的應用還有很多試驗正在進行。

六、靶向治療聯合內分泌治療

臨床上，HER2陽性的乳腺癌有不同的亞型，50%左右是HER2富集型的，對曲妥珠單抗和化療的反應率更高。其餘可以分為luminal亞型。對激素受體陽性、HER2陽性的乳腺癌靶向治療耐葯的機制與雌激素受體(ER)和HER2通路間的雙向交互有關，解決耐葯的一個新策略就是聯合阻斷兩個信號通路的藥物，即將HER2抑製劑和ER抑製劑聯用，也就是抗HER2的靶向治療與內分泌治療的聯合。

曲妥珠單抗聯合阿那曲唑： TANDEM是一個針對激素受體陽性、HER2陽性的絕經後女性晚期乳腺癌的3期臨床試驗，研究顯示曲妥珠單抗+阿那曲唑組患者的PFS是4.8個月，阿那曲唑單獨組是2.4個月。兩組的OS無統計學差異，但是70%的阿那曲唑治療組患者在疾病進展後交叉使用了曲妥珠單抗。此外，還有研究在比較曲妥珠單抗和帕博西尼在聯合或不聯合來曲唑時的療效。

拉帕替尼聯合來曲唑：

一項針對絕經後女性激素受體陽性患者的3期臨床試驗研究了來曲唑+拉帕替尼或來曲唑+安慰劑在HER2+的轉移性乳腺癌患者的療效，前一組中位PFS為8.2個月，後一組為3.0個月。在HER2陰性的患者中，沒有發現PFS的改善。

總的來說，對激素受體陽性、HER2陽性的轉移性乳腺癌患者來講，化療不是一個好的選擇，應考慮抗HER2治療+內分泌治療 ，儘管PFS改善不明顯，而且還沒有總生存獲益的報道。

七、mTOR抑製劑 癌症基因組圖譜表明，HER2陽性的患者常伴隨著PIK3CA的突變，前文也討論過，這個突變代表預後更差，此外，其餘研究也發現PIK3與抗HER2治療耐葯相關。目前的一項3期臨床試驗Bolero-1研究了依維莫司聯合曲妥珠單抗和紫杉醇作為HER2+的轉移性乳腺癌的一線治療。這是一個試圖解決曲妥珠單抗耐葯的研究。他的尚未公布的研究還包括使用PIK3抑製劑聯合標準治療，例如BYL 719聯合TDM1正在2期試驗階段，XL147，另一個PI3K抑製劑聯合曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+紫杉醇。這些結果會明確這些藥物在此類患者的有效性。

八、HSP 90抑製劑

抑制熱休克蛋白90可以導致腫瘤生物學相關蛋白的降解，臨床前期的數據表明HSP 90受到抑制後降價的分子還包括HER2。在HER2陽性的乳腺癌中，當HSP 90抑製劑聯合曲妥珠單抗時候顯示出抗腫瘤活性。一項2期臨床試驗，聯合17-AAG的患者客觀反應率達22%，中位PFS達6個月，中位OS是17個月。Ganetespib是HSP 90的二代抑製劑，在2期臨床試驗中顯示單葯對HER2+和三陰性晚期乳腺癌都有抗腫瘤活性。

九、PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑 免疫治療在多種腫瘤類型中都有所突破，在乳腺癌中有一些進展。例如，乳腺癌細胞表面有PD-L1的表達，而且也前面也提到過TILs是曲妥珠單抗和和拉帕替尼療效的生物標誌物。此外，臨床前期的證據還表明曲妥珠單抗與PD-1抑製劑還有協同作用。這都提示在HER2陽性的乳腺癌治療中，免疫治療也能發揮功效。目前一個進行中的1期臨床試驗正在評估PD-L1抗體Avelumab對實體腫瘤的療效，這其中包括轉移性的乳腺癌。

以上信息來自新加坡泰和國際腫瘤醫院
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