這項試驗，為什麼只有男性科學家才能做出結果？

一位女性生物學家在進行小鼠試驗時，發現一個難以理解的現象：男性同事做出的試驗現象，自己和其他女性同事卻怎麼也做不出來。進一步的研究揭開了真相——是男性散發的某些特殊氣味，導致小鼠行為的變化。這項研究帶出一個影響更為深遠的問題：如果結論成立，實驗室的操作男女有別，那麼操作者的性別對哪些試驗產生了干擾？現行的生物學試驗流程是否需要進行改革？

失效的抗抑鬱葯

2015年的一天，馬里蘭大學的女性神經生物學家 Polymnia Georgiou 正在實驗室給一批小鼠注射藥物。

這些小鼠參與的，是一個研究氯胺酮抗抑鬱機理的項目。氯胺酮（ketamine）是一種全身麻醉劑，在上世紀60年代被合成後，曾廣泛應用於小型手術，目前在中低收入國家的手術室中仍然發揮著關鍵作用。與此同時，氯胺酮還有一個更加廣為人知，而又令人生畏的名字：K 粉。作為一類常見的毒品，K 粉會導致使用者出現神經中毒反應和精神分裂癥狀，同時對記憶和思維能力造成嚴重損害；但在實驗室中，氯胺酮卻與一些醫學應用聯繫在一起。除了麻醉，近年來科學家發現氯胺酮能快速治療抑鬱症。相比於普通抗抑鬱藥物長達數周的起效時間，氯胺酮僅需兩小時就能發揮作用。因此，這種危險的藥物在某些極端情況下可能起到奇效。此前的研究已經表明，氯胺酮可以幫助具有嚴重自殺傾向的患者，預防自殺行為。

氯胺酮抑制自殺衝動的作用機理是什麼？這種療法是否有潛在的副作用？氯胺酮能否最終成為一款抗抑鬱藥物走向市場？這一系列的問題仍有待檢驗，因此，氯胺酮在對抗抑鬱中扮演的角色，成為很多實驗室的研究熱點。而 Georgiou 所在實驗室進行的這項研究，正是希望從小鼠模型中找出答案。

事實上，給小鼠注射本不是 Georgiou 的工作。負責這項工作的男實驗員有事外出，他在臨走前將完整的實驗操作流程交給了Georgiou。作為一名經驗豐富的生物學家，完成這套標準操作流程可謂駕輕就熟。她只需要向試驗組小鼠注射藥物，隨後把小鼠丟進水箱中。小鼠堅持遊動的時間長短，可以反映氯胺酮作為抗抑鬱葯的效果——抑鬱的小鼠，會更早放棄抵抗。

在先前的試驗中，Georgiou 的同事已經在試驗組和對照組的對比中，觀察到了明顯的差異。Georgiou 絲毫不懷疑，她能為這項研究繼續貢獻一些意料之中的漂亮數據。然而，隨後的試驗結果卻讓她懷疑人生：兩組小鼠的遊動時間沒有出現差異。也就是說，氯胺酮在Georgiou 手下失去了功效。

Georgiou 排除了所有可能的干擾因素後，進行重複試驗。但是，預期中的差異仍然沒有顯現。這樣的結果讓Georgiou產生了一個大膽的想法：或許，影響試驗結果的，是操作者的性別。

給小鼠施壓的男性

事實上，操作人員性別影響小鼠行為的觀點，此前已有試驗予以描述。早在14年的一篇Nature Methods文章中，就有科學家發現實驗人員的性別，影響了小鼠及大鼠的痛覺。

在這項研究小鼠及大鼠痛覺的試驗中，來自加拿大麥吉爾大學的研究人員向實驗對象的腳踝注射酵母多糖（zymosan A），這種多糖物質使實驗鼠產生炎症反應，從而出現痛覺。隨後，研究人員分析了實驗鼠與分別男性、女性研究人員共處一室時的疼痛程度。相比於女性，與男性共處一室的鼠類痛感下降了40%。

在進一步的試驗中，男性穿過的衣服，以及男性腋下大量分泌的氣體分子，都能起到同樣的效果。而雄性的豚鼠、貓、狗等，也能讓實驗鼠的疼痛靈敏度下降。

這些雄性哺乳動物有什麼特殊魅力，能用他們的陪伴，讓實驗鼠統統忘掉疼痛？很遺憾，答案一點都不浪漫：雄性哺乳動物分泌的雄烯酮與雄二烯酮，讓實驗鼠血液中的一種應激激素——皮質酮濃度升高，直接體現就是，實驗鼠的壓力倍增，它們只顧著緊張，而痛感隨之淡化。研究團隊還證實了壓力增加的另一個表現：這些實驗鼠變得更加焦慮。

爭議報告

對 Georgiou 來說，他們實驗室出現的奇特現象，能否用同樣的方式予以解釋？為了驗證自己的想法，Georgiou 讓實驗室的男女各四位研究人員分別進行了標準試驗操作，結果只有男性研究人員才能讓抗抑鬱葯起效。

為了證實是男性的某些特殊氣味導致了這一現象，Georgiou 將注射試驗轉移至通風櫥中進行，這時小鼠聞不到操作者的氣味。在嗅覺無用的情況下，無論男、女操作者，都做不出抗抑鬱的效果；相反，當女實驗員攜帶一件男性穿過的T恤進行操作時，注射了氯胺酮的試驗組小鼠游得更久。值得一提的是，在隨後對其他抗抑鬱藥物進行的類似試驗中，性別差異卻從未出現過。

這一系列控制變數的試驗，似乎暗含了一個從未被關注過的結論：氯胺酮只有與男性氣味同時出現時，才能對小鼠起到抗抑鬱的效果。這一結論得到耶魯大學 Ronald Duman 團隊的支持，他們也在氯胺酮的小鼠試驗中發現與馬里蘭團隊一致的現象。

當然，相比於三年前的那項研究，馬里蘭團隊的研究處於較初級的階段。這一結論仍需更多試驗數據的支持，而如果結論成立，這一現象背後的分子及生理機制，也需進一步探究。

在一周前的一場學術會議上， Georgiou 在報告中首次展示了相關研究結果。研究在得到一些業界同行支持的同時，也有人質疑，此前在包含氯胺酮在內的抗抑鬱劑小鼠試驗中，從未報道過類似的差異。德克薩斯大學的神經生物學家 Lisa Monteggia 就表示，操作者自身的心理狀態，緊張與否，也有可能是造成小鼠差異的真正原因。而該團隊的領導者 Todd Gould 表示，氯胺酮對人類的快速抗抑鬱作用證據確鑿，但給葯者性別是否會影響藥效？人們尚未對此進行測試。

改革試驗流程？

無論是麥吉爾大學已經發表的論文，還是馬里蘭大學正在進行的研究，都可能蘊含著更為深遠的影響：當全世界的生物學家用小鼠進行各項試驗時，通常沒有人關注操作者的性別。但在一些研究中，男性或女性操作者特有的氣味分子，卻可能對試驗造成不可估量的影響。

14年那項研究的領導者 Jeffrey Mogil 表示，在他們的試驗中，「雄性動物散發的氣味給實驗鼠造成的壓力是驚人的。因此，研究人員在報告試驗數據時，應當將操作者的性別記錄在案；在分析數據時，也應將操作者性別視為一個考量因素。」

Todd Gould也認為，在生物學試驗中，還有很多科學家尚未理解的、影響試驗可重複性的因素，而操作者的性別很可能正是其中之一。

操作者的性別對小鼠試驗的影響有多大？在哪些試驗中，我們需要將其視作變數並予以控制？對於這些問題，我們才剛剛窺見冰山一角。但毋庸置疑的是，會有更多研究人員開始重新審視小鼠及其他動物試驗的流程。

參考材料：

https://www.scientificamerican.com/article/sex-matters-in-experiments-on-party-drug-mdash-in-mice/

https://www.nature.com/articles/nmeth.2935

https://www.nature.com/news/rave-drug-holds-promise-for-treating-depression-fast-1.16664