別拿武大郎不當神仙：這個醫保葯也能給新貴抗癌藥幫大忙

02-07

題圖與內容無關，我們今天接著講PD-1/PD-L1藥物的事情。

最近一兩個月里，有好幾項地西他濱和PD-1/PD-L1抗體葯聯用的療法開始進行臨床試驗了。本來嘛，就像家中有漂亮的閨女，門檻不免被提親的踩斷，作為抗癌靶向葯中的新貴，風口上的PD-1/PD-L1一定會備受青睞，藥物聯用這樣直接的試驗自然是紛至沓來。相比於CAR-T、CTLA4這樣看上去牛b哄哄的聯用，地西他濱，一個略顯屌絲的化療葯，去年已經列入醫保報銷藥物的目錄，他和PD-1/PD-L1藥物的聯用似乎平淡無奇。可事實上，這或許是目前打破PD-1/PD-L1單抗局限性的最佳手段了。

（↑許多正在進行的地西他濱/PD-1單抗聯用臨床試驗）

上次我們說到，免疫系統光吃飯不對付癌細胞，「T細胞耗竭」是最重量級的幕後黑手之一。大火的PD-1/PD-L1抗體葯能督促T細胞多干正事兒，然而一旦停葯，T細胞又很快回到消極怠工的狀態。儘管相較於之前的靶向葯，PD-1/PD-L1單抗已經算摸到了敵人的指揮部，不過打根兒上來講，它們也沒能真正打破腫瘤的免疫抑制。就像幹細胞分化成身體中各種成熟的細胞，耗竭T細胞是T細胞進一步分化的結果，甚至是T細胞分化的最終狀態。這樣一來，要使耗竭的T細胞重新振作起來煥發新生，在一定程度上是一個細胞重編程的問題，單單靠PD-1/PD-L1抗體，似乎頗有些心有餘而力不足。

我們來插播一些必要的基礎知識，細胞分化的本質呢，其實是基因在時間和空間上的選擇性表達。要想逆轉細胞分化，關鍵就是要逆轉基因的表達模式。獲得炸藥獎的誘導多能幹細胞就是做這樣的事情啦，用一組轉錄因子的組合開啟了細胞的重編程。

而基因在某種類型的細胞中到底是開啟還是關閉，有一個決定性的標誌就是它的甲基化狀態。簡單來說，甲基化的胞嘧啶5mC就像給基因穿了件馬甲，轉錄因子認不出它，就沒法開啟基因的表達了（實際過程要複雜的多，我們就不展開了）。這樣呢，基因甲基化的程度高，它就傾向於關閉狀態；相反，那些低甲基化水平的基因通常傾向於更活躍的表達。如此就有一個這樣的思路，要是能改變基因的甲基化狀態，一定可以更有效地逆轉細胞分化。

（↑DNA甲基化就像一個開關，影響著基因的轉錄）

而地西他濱呢，它是一個DNA上5mC甲基轉移酶的一個抑製劑，可以有效地阻止甲基化作用。其實早在2008年，科學家就已經發現，地西他濱可以提高誘導多能幹細胞的產生效率。這主要是因為，在細胞脫分化的時候，DNA會經歷一個全局上的脫馬甲（去甲基）過程，抑制甲基轉移酶的功能可以防止DNA把脫了的馬甲再穿回去。

（↑地西他濱（右）有著與脫氧胞苷（左）類似的結構，通過競爭的方式佔據甲基轉移酶的活性位點，抑制甲基化的發生）

那回到PD-1/PD-L1的問題上來。在T細胞耗竭的過程中，科學家們發現，有大量的基因發生了從頭甲基化——它們原本是要玩兒命表達，讓T細胞對抗抗原的，結果在耗竭T細胞中，它們竟然穿起了馬甲，轉錄因子認不出它們，T細胞也就變得不幹正事兒了。更關鍵的是，PD-1/PD-L1單抗藥物對此竟然無能為力——難怪它們沒法逆轉T細胞耗竭了，它們根本就沒挽回T細胞變了的心呀。

這時就該地西他濱登場了，既然T細胞耗竭伴隨著大量的DNA從頭甲基化，要是抑制了甲基轉移酶的功能，它也就玩不出什麼花樣咯？果然，科學家們發現，把地西他濱和PD-L1單抗都餵給細胞吃，極大地緩解了T細胞的耗竭。而在小鼠模型中，聯用地西他濱的確增強了PD-L1單抗的抗腫瘤作用。那接下來就是要試一下對於人來說這辦法好不好使——這就引出了我們開頭說到的那許多臨床試驗啦。這其中還包括了301醫院韓衛東教授主持的兩項臨床試驗，相關的內容小夥伴們還可以在Anti-PD-1 Antibody in Combination With Low-dose Decitabine in Relapsed or Refractory Malignancies - Full Text View - ClinicalTrials.gov看到。