糖尿病腎病治療的新時代：淺談SGLT2抑製劑的腎臟保護作用

【南京總醫院腎臟科樂偉波】

【適用人群】：糖尿病、糖尿病腎病、肥胖相關腎病

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糖尿病腎病是糖尿病後期最主要的併發症之一，是引起尿毒症的重要原因。目前我國尿毒症患者主要來自腎小球腎炎，但在不久的將來，我國尿毒症患者將主要來自糖尿病腎病。在兩周前樂醫生寫的「糖尿病和糖尿病腎病的最好禮物達格列凈國內上市」的一文中指出SGLT-2抑製劑（鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2抑製劑）能夠保護腎臟，延緩糖尿病腎病進展至尿毒症的病程。SGLT-2抑製劑的全稱是鈉葡萄糖協同轉運蛋白-2抑製劑。本文將主要介紹SGLT-2抑製劑的優勢，重點是其延緩糖尿病腎病的進展的作用。同時我還將介紹使用SGLT-2抑製劑的主要副作用。

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（1）SGLT-2 抑製劑的腎臟保護作用。

如下圖所示，EMPA-REG研究顯示SGLT2抑製劑（恩格列凈）對腎功能的影響類似於ACEI和ARB，剛開始用藥是會降低腎功能（eGFR），但數周后又會稍有恢復。與安慰劑相比，恩格列凈可以減少39%的新發糖尿病腎病或糖尿病腎病惡化的發生率，並降低46%的血肌酐倍增、腎移植或腎病致死的複合終點事件的發生率。而且這些獲益獨立於恩格列凈的降血糖作用。另一SGLT2抑製劑坎格列凈也有類似腎臟保護作用。

EMPA-REG研究顯示的恩格列凈的腎臟保護作用。可見相對於不服用藥物的安慰劑組，服用恩格列凈後腎功能下降明顯減慢。

（2）SGLT-2 抑製劑為什麼能夠預防糖尿病進展至糖尿病腎病，保護腎功能?

目前認為SGLT-2 抑製劑腎臟保護作用主要是通過球管反饋來實現的。此處比較複雜，不做進一步展開。簡而言之，糖尿病腎病早期階段的腎小球存在「高灌注、高壓力、高濾過」的三高狀態，GLT-2 抑製劑能夠抑制腎小管 Na+和葡萄糖的重吸收，使得腎小管中的 Na+和葡萄糖增多，這個信號被腎小球緻密斑感受器探測到，通過管球反饋機制使得腎小球進球小動脈收縮，緩解了腎小球的三高狀態。

SGLT-2 抑製劑腎臟保護作用中球管反饋理論僅僅是目前認為的最主要的機制。糖尿病腎病的發病機制及病理生理學變化複雜，其他機制也可能參與了SGLT-2 抑製劑腎臟保護作用，包括對葡萄糖重吸收的抑制減少了致炎因子及致纖維化介質的局部生成；降低尿蛋白；降壓及降尿酸帶來的保護作用；直接抑制近端鈉重吸收，減少腎臟能量消耗，保護腎功能等。

（3）為什麼SGLT-2 抑製劑即可以保護腎臟，又可能導致腎損傷？

近期美國食品藥品監督管理局（FDA）對卡格列凈和達格列凈這兩種 SGLT2 抑製劑增加了急性腎損傷的警示標籤，，急性腎損傷。原因是上市後研究發現在使用 SGLT2 抑製劑患者中報告了 101 例 急性腎損傷病例，有些甚至需要住院和透析。

為什麼SGLT-2 抑製劑即可以保護腎臟，又可能導致腎損傷？ 原因很簡單，SGLT-2 抑製劑會使腎小球進球小動脈收縮，主動降低腎小球濾過率。少數病人服用後可能出現降低過度，這種情況就有可能導致"腎臟損傷"。與ACEI/ARB相似，SGLT-2 抑製劑是通過主動降低腎功能（減輕腎臟負擔），以到達長期保護腎功能的目的。當然SGLT-2 抑製劑還可以直接抑制近端鈉重吸收，減少腎臟能量消耗，保護腎功能，這是ACEI、ARB類藥物所沒有的優點。

FDA的警告我們應當重視。但是我們也考慮到SGLT-2抑製劑的巨大使用量。僅僅列卡格列凈一個SGLT-2 抑製劑在美國已經擁有每年十幾億美元的銷售金額。巨大的病人數量中僅僅上百例的急性腎衰報告，並不能顯示兩者之間的因果關係。在EMPA-REG研究中，並沒有觀察到SGLT-2 抑製劑能夠導致急性腎損傷的發生率增加。避免同時使用其他可能會對腎臟造成損傷的藥物（如止痛藥、造影劑等），對血肌酐升高的病人使用SGLT-2抑製劑應當慎重使用，或從極小劑量開始。

（4）SGLT-2 抑製劑會成為另外一個ACEI、ARB嗎? 能用於其他腎臟疾病嗎？

ACEI和ARB是通過直接抑制腎素血管緊張素系統來調節腎小球進球小動脈和出球小動脈來獲得降低尿蛋白、改善腎小球三高狀態等機制來長期保護腎功能的；而SGLT-2 抑製劑也同樣是作用於腎小球進球小動脈，以獲得降低尿蛋白、改善腎小球三高狀態的作用，二者的作用機制十分類似。SGLT-2 抑製劑會成為另外一個ACEI、ARB嗎?

這是個非常重要的問題，因為ACEI、ARB幾乎是所有腎臟疾病治療的基礎性藥物之一。如果答案是肯定的，那麼SGLT-2 抑製劑的適應症就不單單是糖尿病和糖尿病腎病了，還可能用於肥胖相關腎病，甚至IgA腎病、膜性腎病等其他腎臟疾病了。當然，畢竟SGLT-2 抑製劑還是一個新葯，這一重要問題的還需要將來的進一步研究。無論怎麼樣，從現在開始糖尿病腎病在中國的治療已經進入了一個全新的階段。

（5）SGLT-2 抑製劑的副作用。

SGLT-2 抑製劑藥物雖好，但也存在一些副作用。比如增加泌尿道的感染機會（用藥後尿裡面全是葡萄糖，容易長細菌，這很好理解）、可能增加糖尿病酮症酸中毒的發生率等等。特別提示：此葯在腎功能不全時慎用，務必在醫生處方下使用。

此外，對於糖尿病這樣的慢性疾病，只有在疾病的早期開始使用、長期使用才能發揮其最佳療效。等到了糖尿病腎病階段才開始使用效果就要差很多（當然效果還是有的），等到了腎病綜合征階段才開始使用，效果就更差了。

特別提示

以上僅供參考，不可作為醫療決策的依據。

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