丙肝治療的過去，現在，及未來

據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為2.8%，估計約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染的死亡病例約為35萬例，數據顯示我國HCV感染率居世界首位。據我國國家衛計委疾病預防控制局調查數據顯示目前成年人群丙型肝炎抗體陽性率約1.3%（0.4%~2.0%），HCV抗體陽性估計人數 1476萬，成年人群核酸檢測陽性率約0.8%（0.2%~1.2%），HCV RNA陽性估計人數 886萬，自2003年至2015年，臨床丙型肝炎的報告率已增加了10倍之多。肝硬化和肝細胞癌（HCC）是丙型肝炎患者的主要死因，急性HCV感染後55%~85%出現慢性化，20年內約5%~15%的慢性丙型肝炎（CHC）患者會出現不同程度的肝硬化乃至HCC。丙型肝炎作為隱形殺手，診斷率低，治癒率低，疾病進展相關HCC等併發症逐年增加，給社會帶來巨大的經濟負擔，嚴重危害著人類的生活健康。本文就丙型肝炎診治的發展及面臨的挑戰和前景作出探討。

1，丙型肝炎治療歷程

丙型肝炎治療的首要目標是清除HCV，獲得持續病毒學應答（SVR）。早在1957年科學家發現一種能「干擾」病毒複製的天然物質，將其命名為IFN。而1989年首次將IFN應用於臨床治療丙型肝炎。從最初的短效IFN治療24周，逐漸優化藥物劑量及療程，丙型肝炎治癒率逐漸增加但仍不足20%。自1998年以來有科學家發現IFN聯合利巴韋林（RBV）可以顯著提高丙型肝炎的治癒率，隨著藥物的研發和臨床研究的開展，PEG-IFN聯合RBV逐漸發展為CHC的標準治療方案，依據病毒基因型及人體IL-B基因型不同而制訂的個體化治療方案，使得CHC治癒率達到60%以上，在我國部分地區甚至超過80%。

2，PEG-IFN聯合RBV（PR）治療面臨的挑戰

在直接抗病毒藥物（DAA）上市以前，PR治療一直是各大指南推薦的首選方案。廣大臨床及科學研究者通過越來越多的臨床及基礎科學研究制訂一系列個體化治療策略及路線圖，CHC治癒率也逐漸增加。在我國，超過80%的患者IL-28B基因型為CC純合子優勢基因，標準的PR治療取得了巨大的成功。由於藥物不良反應、患者心理因素、經濟因素、基礎疾病等因素存在，仍有一部分患者無法或者不能完成PR治療。丙型肝炎的治療也面臨巨大的挑戰。一方面IFN治療後有一部分患者出現無應答或者複發，而且對於此類患者PR再治療的應答率明顯下降；另一方面丙型肝炎起病隱匿，相當一部分患者發現時已存在肝硬化甚至HCC，PR治療的耐受性下降，不良反應發生率增高。因此，儘管PR治療能夠使得一大部分患者解除HCV的困擾，但仍有一部分患者失去治療時機，最終死於丙型肝炎相關併發症。如何治療這類患者是PR時代面臨最嚴峻的難點和挑戰。

3，DAA治療下的丙型肝炎

自2011年DDA在歐美陸續上市至今，全球丙型肝炎治療已發生了翻天覆地的變化，DAA以其高應答治癒率、全基因型覆蓋率、治療療程短、適用人群廣及不良反應少等優點迅速被廣大醫生和患者接受。各大指南紛紛作出修改更新，DAA治療相關的科研探索也陸續展開。DAA藥物主要抑制病毒生命周期里的幾種重要病毒蛋白（NS3/4A、NS5A、NS5B RNA以及NS4B和NS3解旋酶蛋白）而發揮作用，其中最重要的是特異性抑製劑NS3/4A、NS5A及NS5B RNA這3個病毒蛋白。主要代表藥物有吉利德公司的sofosbuvir(索非布韋)、百時美施貴寶公司的daclatasvir (鹽酸達拉他韋片)、強生公司的simeprevir、吉利德的harvoni（sofosbuvir和NS5A抑製劑ledipasvir的復方組合）等。從初期的DAA聯合IFN或（和）RBV，到目前的全口服製劑，DAA研發迅速，丙型肝炎的治癒率超過90%，甚至部分研究達到100%。

（康安途提供的吉三代仿製藥方案，通殺所有基因分型）

儘管如此，DAA的使用仍需規範、謹慎。由於HCV變異迅速，DAA耐葯的問題也逐漸顯現出來，仍需要更大樣本數據證明療效。此外，也需要關注DAA與其他藥物相互作用導致的安全性問題。在啟用DAA治療前，應該考慮到潛在的藥物相互作用。藥物相互作用主要來自於藥物代謝酶和藥物轉運蛋白。藥物代謝酶細胞色素P450超家族（CYP）尤是CYP3A4，是引起藥物相互作用發生的重要因素。在用藥檢測上，DAA治療方案對HCV RNA檢測試劑靈敏度有較高要求，過早停葯因假陰性易造成複發風險，需要規範的聯合用藥及隨訪監測。隨著越來越多的藥物研發，更多的全口服DAA方案也得以問世，其不良反應小、療效好。如艾伯維的奧比帕利聯合達塞布韋被認為是目前最有價值的全口服不含IFN的DAA方案之一，被美國肝臟病研究學會，歐洲肝臟研究學會及亞太肝臟病學會推薦治療基因1型CHC，包括代償期肝硬化患者。同時，由於DAA應用時間尚短，缺少停葯後長期隨訪數據，DAA治療後丙型肝炎患者長期SVR、遠期肝纖維化改善情況，失代償期及存在合併症的CHC患者應用DAA的安全性和有效性如何，仍是需要關注和進一步研究的熱點。

4，治癒CHC存在的矛盾

丙型肝炎的治療目的就是清除病毒，達到臨床治癒。但臨床工作中仍有一部分患者甚至醫務人員認為發現丙型肝炎並積極治療後，丙型肝炎的治癒就意味著疾病的完全根治。所以，臨床上因丙型肝炎複發、丙型肝炎相關終末期肝病及併發症再次入院者時有發生，他們最終也會因肝硬化相關併發症如食管靜脈曲張出血、肝性腦病及肝細胞癌等死亡。因此，我國2015年丙型肝炎防治指南推薦對於肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應該每6個月複查1次腹部超聲和AFP，每年複查1次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

國外也有大量研究證實丙型肝炎獲得SVR後檢測的重要性。義大利波羅尼亞大學醫學和外科學系肝炎研究中心的研究人員開展的一項研究認為DAA用於丙型肝炎肝硬化患者，HCV感染的治癒並沒有減少HCC的發生率，且既往有HCC病史的患者仍存在較高的複發風險。來自伊拉斯謨大學醫學中心的研究人員使用了既往報道的西方隊列研究中獲得SVR的慢性HCV感染伴有橋接纖維化或肝硬化患者的數據，對個人的生存分析數據進行匯總發現伴有晚期肝纖維化、獲得SVR的慢性HCV感染者仍然存在HCC以及肝硬化相關併發症風險。該類群體每年發生HCC和臨床疾病進展的風險分別約為1%和2%。

因此，應警惕的是儘管在DAA的應用下丙型肝炎尤其是丙型肝炎肝硬化患者可以達到清除病毒獲得SVR，但這些患者仍會出現丙型肝炎相關不良事件的可能，尤其是治療時已經出現肝硬化的患者。但是，仍需要明確的是進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償的發生，可降低HCC、食管胃底靜脈曲張出血等併發症的出現，但無法避免其發生。因此在臨床中努力提高SVR，取得治癒後，仍然需要監測HCC及門靜脈高壓等相關併發症發生。

5，消滅丙型肝炎是臨床目標

2011年以前，PR治療為國際指南推薦標準方案，但因受藥物、宿主及病毒因素影響，部分患者無法接受或耐受。2011年針對病毒生命周期的DAA出現，蛋白酶抑製劑聯合PR成為新的治療選擇，SVR率可提高至70%~80%。 近年來，不含IFN的HCV治療藥物研發迅速，這些新的治療藥物使得SVR率顯著提高到90%以上。世界衛生組織提出了2030年全球消除丙型肝炎的目標（2015年草案，2016年頒布），這樣的目標和政策離不開DAA的研究和發展。由於DAA尚未在我國上市，目前關於DAA治療丙型肝炎的數據絕大多數都來自於國外的研究，國內研究極少，有代表的如ASC08（danoprevir，DNV）、第二代蛋白酶抑製劑聯合PR治療、ASC08聯合ASC16 （ravidasvir）、第二代NS5A抑製劑等。其中有代表性的是由我國魏來教授牽頭進行的TIGER三期臨床研究，通過對中國和韓國人群的研究結果顯示simeprevir聯合PR療效要明顯優於單純PR治療，且安全性良好。

在國內目前的形勢下，臨床工作者應積极參与國內外臨床研究的開展，關注藥物安全性及療效，取得中國丙型肝炎患者的最早數據資料，在藥物上市後更好的指導臨床應用。此外，對於從各種渠道取得小分子藥物就診的患者，臨床工作者也有責任和義務指導其合理用藥，做好治療前評估，用藥過程中的檢測以及治療結束後的隨訪工作，避免病毒耐葯等治療失敗，甚至死亡的情況發生。總之，丙型肝炎仍是全球範圍內威脅人類健康的重大疾病之一，從過去發現病毒、嘗試治療，到現在的規範診療、個體化治療，再者期待消滅丙型肝炎。然而清除HCV並不意味著CHC治癒， HCV治癒後仍需要長期規律隨訪監測HCV再複發及相關併發症的進展。新葯下的丙型肝炎治療是值得期待和肯定的，但也應做到合理用藥和規範診療。