科普時間：顫抖的雙手
1996年，亞特蘭大，現代奧運會百年，當游泳運動員埃文斯將火炬傳遞給阿里，火光映射到永遠的拳王的臉上，我們看見一張無比堅毅的臉龐，這一幕定格在奧運史上，成為永恆經典。隨後，我們看到阿里點燃聖火，同時也注意到阿里顫抖的雙手。
1981年，拳王退役，那一年他39歲，不久之後因出現癥狀被確診為帕金森病，從此以後，這一疾病困擾他超過了30年，直到他去世。帕金森病是什麼？它如何影響健康人？它又如何擊垮地球上最強的人？正如目之所及，帕金森病是一種影響運動神經元的慢性病（2）。運動神經元是一類負責將脊髓和大腦發出的信息傳到肌肉和腺體，使其發揮效應（肌肉收縮/舒張、腺體分泌）的神經（3），所以也就不難理解為什麼這樣一種疾病會造成拳王手抖、強直且動作徐緩等等的癥狀了。
要介紹帕金森病，不得不提到著名的法國神經病學先驅讓-馬丁·夏爾科（Jean-Martin Charcot），這位夏爾科醫生在有生之年，除了對後輩佛洛依德（精神分析奠基人）、巴賓斯基（巴氏征定義人）、圖雷特(Tourette，穢語抽動綜合徵發現人）等產生了不可估量的影響之外（4），還對目前10多種疾病的發病機制進行詳盡闡述（5），其中就包括帕金森病。
從1868年開始到1881年，夏爾科斷斷續續一直在研究一種之前被稱為「顫抖麻痹（shaking palsy）」的病例，他發現，這種疾病很早之前就有過案例報道，其中描述患者多有一種典型特徵，拿就是在不進行任何運動的情況下，尤其是雙手會表現出難以控制的顫抖，他認為現在稱之為「靜止震顫」的這種情況很難用既有的知識體系進行解釋，雖然早就有文獻描述過此類患者的其他表現，比如怪非同步態、肌無力以及疾病進展緩慢無徵兆。夏爾科意識到這可能是一種「新出現」的疾病，在觀測了更多患者之後，他總結到：
強直、肌無力和運動徐緩是這種新疾病的特徵性表現，這是一種新的疾病，屬於「震顫麻痹（paralysis agitans）」，鑒於是由英國醫生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）首次發表文獻對這種疾病進行了描述，為了紀念他，可以將這一疾病榮譽性命名為「帕金森病（Parkinson『s Disease』）」（6）。
可以看到是夏爾科首次從臨床觀察角度定義了帕金森病，把它從若干類似的神經疾病中挑選了出來，但是實證意義上證明帕金森病是一種獨立的疾病，還需要等待30年。
弗雷德里克·路易（Frederic Lewy），出生在德國後流亡美國的神經病學家，1912年是他首次在帕金森病患者的大腦中發現了圓形粉紅染色的均質狀結構，這一結構後來被以發現人的名字命名為「路易體」（7），是以帕金森病為首一類疾病的特徵性標誌物（當然也可見於路易體痴呆，這是另外一個故事）。以此為開端，後續尋證大潮接踵而來：大腦黑質被認為是帕金森病患者最易受累的部位（6）、多巴胺分泌異常（8）、以及直到上世紀末，阿里被確診後的第16個年頭，醫學界判斷α-突觸核蛋白和帕金森病有著顯著相關性（9）。
似乎進展順利，也找到了可能的用藥目標，但是並沒有順利指向治療手段。從拳王確診的1981年到如今，很多年過去了，連萬病之王腫瘤似乎也準備向靶向藥物「俯首稱臣」，而這個緩慢侵犯人體的帕金森病，卻依然屹立不倒，醫學界對此依然一籌莫展，不知何處著手。一定程度上，上述狀況和阿爾茨海默病類似，雖然還沒有發現治癒的手段，但是卻有一些策略能延緩病情的進展，改善生活質量。
著眼點證實早些年就已明確的多巴胺代謝異常。多巴胺是一種神經遞質，由位於大腦黑質基底核區域的細胞分泌，在帕金森病的患者，這些細胞會由於目前未知的原因而大批量死亡，在定量分析層面，就是多巴胺含量的降低，因此統計意義上，我們認為腦內多巴胺含量的降低與帕金森病之間存在相關性，但是相關性從來都不等於在因果層面有聯繫，而那個未知原因才是。這樣的話，為何不嘗試給帕金森患者服用多巴胺呢？
這個假設是正確的，多巴胺（以及用於促進多巴胺分泌的多巴胺激動劑）確實能夠改善帕金森病患者的癥狀，30多年以來，它已成為帕金森病治療的金標準（10）。但是這裡有一個問題，和人腦結構有關，在人腦和其他人體部位不同，血流進入大腦需要通過血腦屏障（blood–brain barrier）的過濾，一個用於阻止某些有害物質由血液進入腦組織的結構，多巴胺分子足夠大，很難通過這一屏障，所以只有大約10%不到的有效成分才能進入靶向目標——大腦，於是乎，要改善癥狀，必須加大劑量，而加大劑量則一定會導致剩餘多巴胺在其他部位蓄積，可以想像的是，副作用很明顯（10）。
作為興奮性物質的一種，大量多巴胺可導致人體組織異常激動，早些時候的製劑，可以出現舞蹈病樣及不自主動作、手顫增加（比帕金森病的震顫幅度更大）和肌肉抽搐之類的癥狀，似乎像是帕金森病加重的模樣。隨著製藥技術的發展，已經研發出了新型的多巴胺藥物（左旋多巴），能夠減少副作用的發生，但是副作用的發生不會因此禁絕，一旦出現副作用，曾今的一個策略是停用多巴胺，但是這樣依然危險，停葯可能會造成神經阻滯劑惡性綜合征的發生，引起嚴重後果，現在醫學界已經不推薦如此激進的手段了，但是這樣就造成了一個荒謬的結論：隨著帕金森病患者病程的延長，他們不得不使用多巴胺改善癥狀，而若多巴胺長期使用，則又必然引發新的運動神經元病表現。
非藥物治療呢？至少在左旋多巴被人工合成之前，人們一度以為手術是治療運動神經元疾病的優選策略，而在發現左旋多巴也可能復而導致另一種運動神經元疾病或者藥物耐受之後，人們再次目光迴轉，引發了手術的熱潮（11）。手術方法最常用的一種類似於心臟起搏，稱為腦起搏（或深部腦刺激，deep brain stimulation），需要在大腦特定區域植入起搏裝置，其目的在於持續發出電衝動用於中和運動神經元的興奮狀態，相應地使帕金森病的癥狀減輕。大量文獻證明，這種手術效果尚可，副作用輕，似乎已經在帕金森病治療領域站穩了腳跟（12）。
不過話說回來，無論藥物還是非藥物，都非治本之策略，我們依然不清楚帕金森病的根本原因。如果說阿爾茨海默病是患者不知所以然，空留家屬心痛的話，那麼帕金森病則更為殘酷，絕大多數患者並不會喪失思考能力，而是無法控制自己顫抖的雙手或奇怪的步態，有意識而無能為力，想來是人世間最為考驗自尊的事情，我們認為舉起聖火點燃火炬輕而易舉，實際上對於一個病入晚期的患者來說，舉手投足也許是極為困難的事情了…
帕金森病是一種先快後慢的疾病，早期若未予關注（用藥治療），癥狀可以短時間內迅速加重，隨後則會遷延發展，表現出不溫不火的樣子（13），直至數十年後因並發其他疾病而離世，這個與潛伏期甚長而發病急速的艾滋病大相徑庭。今天，當我們說到神經退化性疾病的時候，首先想到的是發病率甚高的阿爾茨海默病，其次則就是這篇文章中提到的帕金森病，它絕非離我們遙遠的慢性病，60歲以上人群1%的發病率遠高於腫瘤和其他一些常見慢性病，如果算上早發性帕金森病（拳王阿里40歲確診，最早20歲就可以發病），那麼整體人群的發病率更是高達0.3%（14），有意思的是，吸煙人群的帕金森病發病率還要低一些（當然我可不認為這是吸煙的好處）（14）。
每年的4月11日是世界帕金森日，這一天是詹姆斯·帕金森的生日，而為了激發社會對帕金森病的關注，WHO將紅色鬱金香作為帕金森病的象徵，鬱金香的花語有「博愛、關心」之意，大約是希望社會給予帕金森病更多關注、更多愛心吧。
註：2016年最後一篇專欄，祝大家2017年新年快樂。
參考文獻
1. Muhammad Ali Dies: The Greatest Boxer Dead at 74
2. Sveinbjornsdottir S. The clinical symptoms of Parkinsons disease. Journal of Neurochemistry. 139: 318–324.
3. How Your Brain Works
4. Haas LF. Jean Martin Charcot (1825–93) and Jean Baptiste Charcot (1867–1936). J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 71 (4): 524.
5. Whonamedit-Jean Martin Charcot
6. Lees AJ. Unresolved issues relating to the shaking palsy on the celebration of James Parkinsons 250th birthday. Mov. Disord. 22 (Suppl 17): S327–34.
7. Rodrigues e Silva, Antonio M; Geldsetzer Felix et al.. Who was the man who discovered the "Lewy bodies"?. Mov. Disord. United States. 25 (12): 1765–73.
8. Fahn S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinsons disease. Mov. Disord. 23 (Suppl 3): S497–508.
9. Schulz-Schaeffer WJ. The synaptic pathology of alpha-synuclein aggregation in dementia with Lewy bodies, Parkinsons disease and Parkinsons disease dementia. Acta Neuropathol. 120 (2): 131–43.
10. Symptomatic pharmacological therapy in Parkinsons disease. Parkinsons Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 59–100.
11. Surgery for Parkinsons disease. Parkinsons Disease. London: Royal College of Physicians. pp. 101–11.
12. Bronstein, M.et al.. Deep brain stimulation for Parkinson disease: an expert consensus and review of key issues. Arch. Neurol. 68 (2): 165.
13. Poewe W. The natural history of Parkinsons disease. J. Neurol. 253 (Suppl 7): VII2–6.
14. de Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinsons disease. Lancet Neurol. 5 (6): 525–35.
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