漫談紅斑狼瘡治療：羥氯喹是狼瘡治療的基石

羥氯喹是治療狼瘡的基石！

任何疾病的治療核心要點是：帶來的好處＞帶來的壞處。不要期待存在一個無副反應的治療措施，哪怕你吃米飯充饑也有很多副反應：容易得糖尿病、容易砷中毒等。相對現實的追求是：治療的好處越多越好，而治療的壞處則儘可能少。紅斑狼瘡治療的藥物中，羥氯喹恰恰是那個好處足夠大而壞處足夠少的最優藥物。

在了解羥氯喹的益處前，我們先可以先看看狼瘡是如何發病的。

由於基因和環境因素，病人出現了免疫耐受丟失，由此導致了抗核抗體產生。但最初的抗核抗體一般是IgM抗體，它與組織親和力偏低，因此這類抗核抗體並不直接產生任何臨床徵象。從這類抗體誕生到出現紅斑狼瘡臨床癥狀平均需要4-5年。這期間，抗核抗體通過 Toll 樣受體對內源性核酸的免疫識別，誘導了各種炎症因子產生，並同時誘使抗核抗體從IgM抗體轉變為IgG和IgA抗體。這類抗體跟IgM抗體不同，它們跟組織親和力強，可以直接損傷組織細胞，也可跟組織的抗原結合形成抗原抗體複合物。而抗原抗體複合物過多沉積也損傷組織細胞。綜上述，炎症因子、致病性的IgG/IgA抗體、抗原抗體複合物清除能力下降等最終導致了臨床徵象：乏力，發熱，關節痛、肌痛、血管內皮損傷和血管硬化等。

我們可以發現系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus ，SLE)發病的重要環節即Toll受體的激活。沒有Toll受體激活則無大量炎症因子的激活，也沒有抗核抗體從IgM轉變為IgG和IgA。更不會有最後的臨床徵象。現代藥理研究證實：羥氯喹可以直接抑制Toll受體激活，也直接抑制Toll受體激活後的抗體轉變、抗體產生。不但如此，羥氯喹除抑制Toll受體激活外，也直接抑制炎症因子的產生，從而直接保護臟器。可以說羥氯喹作用於狼瘡發病的各個環節。

那麼這些帶來什麼好處呢？

有一項針對47例已明顯緩解的SLE病人的「預防複發研究」。該研究採用隨機雙盲對照來評估羥氯喹的預防狼瘡複發效果。研究表明安慰劑組的複發率是羥氯喹組的2.5倍！除了這樣高標準高質量臨床對照研究外，綜合多個研究的系統評估發現，羥氯喹可以讓狼瘡的活動度降低50%以上，並能明顯降低狼瘡複發風險，即便複發也能減輕狼瘡複發嚴重度。為對比不同藥物對狼瘡的長期預後影響，一項前瞻性研究發現，羥氯喹的使用跟狼瘡的長期死亡率、臟器不可逆損傷成反比。不同藥物對比發現：激素、環磷醯胺、嗎替麥考酚酯等等藥物的使用跟病人的長期死亡率、尿毒症等呈正比關係。也就是說，羥氯喹是唯一讓病人長期死亡率下降的藥物，也是唯一減少尿毒症的藥物！不過這個研究里病人的疾病嚴重度影響了判斷。因為往往比較重的狼瘡患者才會使用環磷醯胺、嗎替麥考酚酯等等藥物。但也可以從中發現：羥氯喹有超出目前臨床其它所有狼瘡藥物的特殊價值。

羥氯喹如此突出的臨床療效可能不僅僅來自對狼瘡的直接治療價值，也可能因為羥氯喹可對抗激素副反應。我們知道激素可以短期內迅速改善狼瘡病情，但也很清楚激素的長期副反應很大。激素帶來了血壓增高、血脂異常、血糖增高、易感染等等副反應。這也是激素改善狼瘡短期療效的同時、卻增加病人長期死亡率的原因！然而，恰恰羥氯喹可以對抗激素的長期副反應！

1，評估123例SLE患者(其中將近半數在使用抗瘧藥物)的空腹血脂全套檢查時發現，使用抗瘧藥物患者的總膽固醇、低密度膽固醇和極低密度膽固醇的平均血清濃度均明顯較低(分別比未接受抗瘧藥物的患者低12%、16%和22%)。

2，羥氯喹也是一種溫和的抗凝葯。它抑制血小板聚集和黏附，但不改變出血時間，使用該葯不會引起出血增加。它可能降低SLE患者發生血栓事件的風險。

3，羥氯喹可抑制胰島素的降解，從而降低血糖。

4，羥氯喹不降低病人的抵抗力，甚至還可以一定程度抑制病毒等病原體，從而對抗激素帶來的易感染風險。

很多朋友會說，羥氯喹這麼好，那為什麼過去不那麼重視？為什麼很多病人用了羥氯喹病情還那麼重呢？為什麼激素、環磷醯胺可以明顯短期內改善病情，羥氯喹似乎看不到這個效果呢？這點跟羥氯喹的特徵有關。羥氯喹是一個慢作用藥物，使用後通常要在2-3個月才會看到臨床改善苗頭，需要長達4-6個月才能看到顯著療效。羥氯喹作用溫和，其療效也不足以完全控制狼瘡的嚴重活動----儘管可以降低嚴重程度。這就是羥氯喹過去常常被忽視的原因。

那問題出來了，為什麼這樣一個慢作用、且作用也相對溫和的藥物會被視作狼瘡治療的基石呢？羥氯喹的優勢還在於副反應發生率很低，且副反應往往不嚴重；即便發生副反應也在可控制的範疇。

羥氯喹最常見的不良反應涉及胃腸道、皮膚和中樞神經系統(central nervous system, CNS)。眼科問題方面的擔憂相對突出，但這在使用相對較小日劑量----即狼瘡治療的常規治療量時，並不是一個大問題。

羥氯喹可以導致噁心、腹痛、腹瀉。但這並不常見，往往減少藥物劑量後隨時間推移而能耐受。羥氯喹治療的患者中，約有10%出現皮膚反應。這種皮膚損害幾乎可能為任何一種類型，最常表現為瘙癢性斑丘疹皮損，予以降低劑量、延長給葯間隔時間即可緩解，並且病人也會隨時間推移而耐受較高劑量。羥氯喹長期治療的患者可能發生色素沉著過度，通常發生於小腿，也可發生在毛髮和口腔黏膜。不過，色素沉積多數是氯喹所致而不是羥氯喹。氯喹分子結構上加了羥基團即成為羥氯喹，這個改變讓羥氯喹的副反應可能性大大減少。

羥氯喹也可能導致耳鳴、失眠、中毒性神經病、藥物誘發性骨骼肌病、心肌病，以及罕見情況下導致心律失常、精神異常等。然而這些可能性極低，甚至有人懷疑這副反應其實並不存在！因為這樣的副反應偶爾見諸於氯喹，真正報道發生在羥氯喹的極少，且不能排除是疾病本身所致。

很有意思的一個現象是：羥氯喹可以用來治療卟啉症，但它也可以誘使卟啉病癥狀。遲發性皮膚卟啉病(porphyria cutanea tarda, PCT)是最常見的人類卟啉病，通常在中年或晚年發病。 PCT的皮膚表現包括水皰、大皰、脆性增加、瘢痕以及色素沉著過度和色素沉著減少，累及身體光暴露區，如手背、前臂、面部、耳朵、頸部和足部。 PCT患者可能會出現血清肝酶輕度升高，尤其是血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)。PCT患者具有更高的肝硬化和肝細胞癌長期風險。然而，實際上許多遺傳學上的雜合子病人可能未必有明顯癥狀，遲到出現肝硬化、肝癌……

當羥氯喹用於PCT患者時，會引起大量的不良反應，包括血漿氨基轉移酶水平升高的急性肝毒性反應以及血漿卟啉水平升高和光敏性加重。但隨著時間的推移，過量的卟啉會逐漸隨尿液排出，然後疾病隨之緩解。為了避免這些併發症，設計出了羥氯喹的低劑量治療方案。推薦治療方案是羥氯喹每次100mg口服、一周2次。治療初期可能出現氨基轉移酶和卟啉水平輕度升高，但一般不會伴隨相應癥狀。一項前瞻性研究發現，羥氯喹(一次100mg，一周2次)的低劑量方案在治療PCT中如靜脈放血一樣有效(在至緩解時間方面)且安全。

必須提醒大家的是，實際上狼瘡本身也可以誘發卟啉症，很多狼瘡病人的皮膚表現形式就是卟啉病皮膚表現。這時羥氯喹還是治療藥物之一，但應該低劑量低頻率開始，慢慢加量。容易忽視的是：遇到懷疑狼瘡相關卟啉症時，治療狼瘡的其它藥物也需要特別注意。像非甾體類抗炎葯(nonsteroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)(尤其是萘普生和萘丁美酮)、呋塞米和四環素類藥物等可能誘發卟啉癥狀。所以，如果狼瘡病病友出現類似PCT的癥狀時應該考慮到藥物因素，而上面提到的其他藥物則應儘可能避免。而且這些藥物跟羥氯喹合用時，卟啉症皮膚表現風險可能更高。

除了上述少見且可控的副反應外，羥氯喹存在兩個比較值得關注的副反應。

1，羥氯喹的眼部副反應：

a，角膜沉積。在劑量為400mg/d或以下劑量時很少發生角膜沉積。這種沉積不影響視力，但可導致短暫暈輪或光敏性增強，並且這種沉積在停葯或減量後可逆。

b，視網膜色素沉積。一項基於註冊信息的研究顯示，3995例使用羥氯喹的患者在藥物暴露的最初5年和7年時發生毒性的風險較低(分別為0.29%和0.33%)。隨後，風險的點估計呈平穩上升；風險在10年、15年和20年時分別為1%、2.1%和3.1%。對於2361例持續使用羥氯喹至少5年的患者，使用敏感的檢查技術(譜域光學相干成像 spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT)檢出的羥氯喹視網膜病變的總體患病率為7.5%。

不過當每日劑量偏低時，這個風險會下降。對於接受4.0-5.0mg/kg(以實際體重計)治療的患者，視網膜毒性在治療的最初10年中患病率不足2%，但該風險在用藥20年後增至將近20%。對於使用劑量小於等於5mg/kg的患者，在用藥的最初10年，繼第一個5年檢查顯示無中毒證據後，視網膜毒性的年風險小於1%，在用藥20年後該風險僅增至將近4%。

當羥氯喹的劑量偏高時，眼部副反應風險增加。而腎臟功能下降、同時使用他莫昔芬患者的風險也升高。因為他莫昔芬也有眼部副反應。

我們必須明白一點：最早期的視網膜異常沒有癥狀，僅可通過眼科檢測出！因此採用先進眼科檢查技術有極大意義。如果用譜-域光學相干斷層成像術和多焦視網膜電圖這樣的敏感技術檢測，則可以在病人出現不可逆眼部損傷前發現問題。一旦發現問題即減量羥氯喹，如果減量後病變會逆轉，那就可以繼續用羥氯喹，因為這樣視力可以完全被保護。如果減量後還沒有停止，則必須停用羥氯喹。幸好的是，這些先進技術發現的極早期視網膜病變在完全停用羥氯喹後視力也還是可以被保全。

綜上所述，我們提倡患者在狼瘡活動時，羥氯喹最大劑量是0.4g。病情穩定好轉後可以降低到5mg/kg.d。同時建議使用的第一個5年每年檢查視網膜。如果頭5年沒問題，則此後每5年檢查一次即可。採用敏感檢查技術發現問題後即繼續減量羥氯喹，如果病情好轉可維持該劑量。如果視網膜病變未停止則必須停羥氯喹，這樣做可以保全視力。值得注意的是，曾經提倡6.5mg/kg.d的劑量，今天認為該劑量為狼瘡活躍期劑量（每天最大不超0.4g），狼瘡控制良好後則應該降低到5mg/kg.d。

2，對於葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(glucose 6-phosphate dehydrogenase, G6PD)缺乏症的病人而言，羥氯喹不宜使用。t這個病通俗情況下被稱作蠶豆病，因為進食蠶豆後可能會發病：頭痛、噁心、背痛、寒戰及發熱後會出現血紅蛋白尿和黃疸；血紅蛋白濃度會急性下降，通常較嚴重，如果不進行輸血可能會致命。然而並不是所有G6PD進食蠶豆後會發作，因此不能因為吃蠶豆不發病而否定G6PD可能（吃苦瓜也可能誘使G6PD發病）。

當然，羥氯喹也並不讓所有G6PD發病----伯氨喹更容易導致G6PD發病。因此不需要為使用羥氯喹而特意篩查G6PD。如果使用羥氯喹後出現疑似癥狀，則必須立即查血常規、膽紅素等，如有問題則必須停用羥氯喹。而且以後也不能再用----這跟前面提到的為應對各種副反應採用試驗性低劑量觀察不同，G6PD病人一旦用羥氯喹後發病，則不能再試探羥氯喹。