嬰兒健康的大敵：急性胃腸炎病毒2——輪狀病毒
上一篇專欄文章里，介紹了一種急性胃腸炎病毒——諾如病毒，因為這一種病毒經常性的在全國各地的中小學校集中暴發，傳染性很強，知名度也比較高，所以放在了第一位來介紹。但是對於整個引起急性胃腸炎的病毒來說，諾如病毒其實只能算個小弟弟，不管是流行規模還是感染人數其實都不算大頭，甚至連小頭都算不上。今天就介紹一種很「大頭」的急性胃腸炎病毒——輪狀病毒。這種病毒的知名度不高，甚至很多人沒有聽說過，但是，我說一句大家可能就都會上點心了，這是一種引起6個月~2歲嬰幼兒嚴重胃腸炎（腹瀉）的主要病原體（6個月是因為一般母乳就餵養到個月），在整個病毒性胃腸炎的比例中可以佔到80%以上的一種病毒。所以其實是非常嚴重的一種急性胃腸炎病毒。
作者：Vigorous Cooler
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在百度新聞上搜了一下「輪狀病毒」，前面將近十條新聞說的都是一件事——
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P.S. 病原學是理解下邊三大段的 基礎，但是比較枯燥，我放最後邊了，能接受的可以先看第四段再回頭看前三段
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一、致病性、免疫性
（1）致病性
輪狀病毒分布於全世界，其中A~C組可以引起人類和動物的腹瀉，D~G組只引起動物的腹瀉。
一個觸目驚心的數據是全世界每年有60多萬兒童死於輪狀病毒感染引起的嚴重腹瀉，主要分布於發展中國家。
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【A】剛才說了A~C可以引起人類的腹瀉，其中A組輪狀病毒是引起6個月~2歲嬰幼兒嚴重胃腸炎的主要病原體，占病毒性胃腸炎的80%以上，也是導致嬰幼兒死亡的主要原因之一，年齡較大的兒童和成人一般呈現無癥狀的隱形感染。
再來看一下A組輪狀病毒的流行病學三要素——
傳染源：主要是患者和無癥狀的帶毒者，成人感染雖然不發病，但是可以作為傳染源。
傳播途徑：「糞-口途徑」，但是也能通過呼吸道傳播。輪狀病毒的腹瀉高發於深秋和初冬季節，在我們國家也叫「秋季腹瀉」。
易感人群：人群普遍易感，但是發病主要局限在嬰幼兒。
致病機制——輪狀病毒經過胃腸道侵入人體，在小腸絨毛膜細胞裡面增殖，在10~12個小時就可產生大量的子代病毒，並且能夠釋放到腸腔，繼續感染其他腸道細胞，感染後能導致小腸上皮細胞微絨毛萎縮、脫落和細胞溶解死亡。可以想見，腸細胞都死了或者功能喪失，那腸道吸收的功能就必然受損。病毒這種破壞性的機制主要是病毒的非結構蛋白NSP4具有腸毒素樣的作用，能夠刺激細胞內部的鈣離子升高，所以腸液過度分泌，水和電解質分泌大大增加而腸道的重（chong）吸收減少，所以發生嚴重的腹瀉。病毒引起腹瀉也是因為病毒自己要完成生活周期進而轉到其他宿主，這是一個比較成功的策略。
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下圖左側是豬的輪狀病毒感染的空腸的照片，下邊有時間表，12個小時的是病毒開始複製，但是腸絨毛沒有什麼變化，到24h~72小時時，腸絨毛萎縮，病毒大量釋放，這個時候是癥狀最嚴重的時候，不過到了第7天就恢復正常了。右側是在小鼠上做的實驗，「1」是標識的病毒的結構蛋白，主要在絨毛末端，「2」是沒有感染的小鼠，沒有黃褐色的著色，「3」是染的腸毒素樣蛋白NSP4，可以看見從絨毛頂端一直延伸到絨毛中央。
輪狀病毒感染的潛伏期為24~48小時，表現為突然發病，發熱，水樣腹瀉，一天內可以因腹瀉上廁所5~10次，可能還有嘔吐，一般持續3~8天。但是感染一般是自限性的，跟上圖豬的空腸一樣，可以完全恢復的。但是有的病情嚴重的人可以出現脫水和酸中毒，所以不及時治療有可能導致患兒死亡。死亡原因是嚴重脫水和電解質紊亂。
【B】上面說的都是A組輪狀病毒，也是嬰幼兒病毒學腹瀉的主要病原體。而B組輪狀病毒能夠引起成人的腹瀉，也能發生暴發流行。病原學部分里介紹了1983年我國學者發現成人輪狀病毒，其實這也是1982~1983年 B組輪狀病毒在我國的東北、西北礦區青壯年工人中暴發了大規模霍亂樣腹瀉流行，患者達到數十萬！
【C】最開始說了，引起人類疾病的是A~C組，最後的C組也是引起嬰幼兒的腹瀉，癥狀和A組差不多，但是發病率很低，散發流行。
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（2）免疫性
輪狀病毒感染可以使機體產生特異性的抗體，種類有IgM、IgG和sIgA。有免疫學基礎的人肯定馬上明白，發揮作用的主要是sIgA，這是一種分泌到腸道內的抗體，s表示分泌型（secreted）。但是我們也知道輪狀病毒的型別很多，所以抗體對感染型的輪狀病毒有保護作用，對其他型別的保護作用就不明顯了。同時，嬰幼兒的免疫系統發育還不是很完善，sIgA比較少，所以感染了同型的輪狀病毒痊癒之後還有可能感染同一種型別的輪狀病毒。。。雖然產生抗體的體液免疫對其他型別的免疫保護作用不明顯，但是還有一點值得慶幸的是細胞免疫在不同型別之間有交叉保護作用。
二、檢查方法
怎麼知道孩子發生腹瀉的時候是不是感染了輪狀病毒呢？
（1）腹瀉最厲害的時候，糞便里有大量的病毒顆粒，所以可以掃描電鏡或者免疫電鏡觀察。或者用一些免疫學的方法，比如ELISA去檢測病毒的抗原，這種方法特異性和敏感性都比較高，還能給病毒分型。
（2）檢測病毒的核酸，這應該是現在最常規的檢測了，從糞便裡面提取RNA，可以對RNA直接進行電泳，對了在病原學部分忘了說了，輪狀病毒的核酸不是有11條嗎？所以輪狀病毒的核酸電泳的結果是很特別的，所以可以用來檢測。除了電泳之外，用定量PCR的方法具有更好的靈敏度，也能通過不同的擴增引物對病毒進行分型。
（3）最後的不用說了，病毒學肯定要分離病毒了，可以在多種細胞上培養分離（細胞有常用的原代綠猴腎細胞，傳代的猴腎上皮細胞MA-104）；前前後後說了多遍，用胰蛋白酶處理一下臨床上取的標本，可以增強病毒對細胞的感染性。這種方法一般不用做診斷，但對疾病機理和流行性的了解有比較大的意義。
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三、防治方法
（1）預防
教科書上對輪狀病毒的預防說的是以控制傳染源和切斷傳播途徑為主，什麼意思？
消毒污染的物品，加強洗手環節，這些都是一些低成本見效快的方法。
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目前對輪狀病毒已經有疫苗了，腸道病毒一般是口服的減毒活疫苗，跟小時候吃糖丸預防脊髓灰質炎差不多。下面摘一段WHO的官話——
Rotaviruses are the most common cause of severe diarrhoeal disease in young children throughout the world. Rotavirus vaccine was introduced in 81 countries by the end of 2015, and global coverage was estimated at 23%.
也就是說全球已經有81個國家引入了輪狀病毒的疫苗，全球接種率在23%左右，可以想見應該大部分都是發達國家。
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美國CDC對輪狀病毒的預防建議/Tips上也有如下的介紹——
Rotavirus is very contagious. Hand washing and good hygiene are important but not enough to control the spread of rotavirus disease.
洗手和好的衛生環境是重要但是並不足以控制輪狀病毒疾病的傳播，比較到位了，所以接下來介紹：
Rotavirus vaccination is the best way to protect your child from rotavirus disease.（輪狀病毒疫苗接種是保護您小孩免受輪狀病毒性疾病困擾的最佳途徑，怎麼一股濃濃的廣告味......）
CDC recommends that infants get vaccinated against rotavirus disease. Two vaccines are available:（CDC推薦嬰兒接種疫苗來抵抗輪狀病毒疾病，目前有兩種疫苗可選）
? RotaTeq? (RV5) is given in 3 doses at ages 2 months, 4 months, and 6 months
商品名RotaTeq?接種3次：2月齡、4月齡和6月齡；
? Rotarix? (RV1) is given in 2 doses at ages 2 months and 4 months.
商品名Rotarix?接種2次：2月齡和4月齡；
The first dose of the rotavirus vaccine can be given as early as 6 weeks of age. Infants should get all doses by 8 months of age.
第一劑至早可以在6周齡時接種，嬰兒最遲應該在8月齡前接種完所有劑次。
Rotavirus vaccines will not prevent diarrhea or throwing up caused by other viruses, but they are very effective against rotavirus infection.
輪狀病毒疫苗不是萬能的抗腹瀉疫苗，但對輪狀病毒感染有奇效。
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但是很遺憾的是，國內目前還沒有列為計劃免疫內容。下圖是2014年輪狀病毒的接種國家分布——
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國內外對疫苗的安全性有一些正反的報道，摘一些如下，請看客自行判斷——
Rotarix?和Rotateq?輪狀病毒疫苗的安全性(WHO)
Rotarix (Rotavirus Vaccine, Live, Oral) Oral Suspension（FDA）
RotaTeq （FDA）
美國FDA暫停輪狀病毒疫苗Rotarix的使用
MSD公司的疫苗ROTATEQ?可減少亞洲和非洲嬰兒中重症輪狀病毒胃腸炎
我的建議是大家最好一定要自費給孩子打上疫苗，因為孩子真得病了話，很棘手的，也很耗費大人精力。
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（2）治療
治療上也沒有特異性的治療方法，臨床上治療以及時輸液，補充血容量，糾正電解質紊亂的支持療法為主，可以減少嬰幼兒的病死率。
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四、病原學
輪狀病毒，意思就是樣子很像車輪的一種病毒，英語Rotavirus，名詞rotation就有轉動的意思。
1973年，第一次在兒童非細菌性胃腸炎中被澳大利亞學者Bishop所描述；
1974年，Flewett第一次通過電子顯微鏡觀察到這種病毒的顆粒，並因而命名，題圖就是輪狀病毒的電鏡照片，是不是很像車輪狀？這種命名在1978年得到正式認可；
1983年我國學者第一次發現成人的腹瀉輪狀病毒。
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[1] 形態：Rotavirus屬於呼腸病毒科（Reoviridae），為球形無包膜病毒，直徑在60~80nm之間。雖然病毒沒有包膜，但是具有雙層衣殼，也就是兩層由蛋白質形成的甲殼一樣。
[2] 基因組與結構：基因組為雙股RNA，我們知道mRNA是正鏈RNA，雙股就是正鏈-負鏈RNA相互配對形成的雙鏈RNA（double stranded RNA，dsRNA），輪狀病毒有11個這種dsRNA片段（segment），每一個dsRNA編碼一個基因，所以理論上是共有11個蛋白，但是其實有12種蛋白。如下圖所示，第11個片段可以編碼NSP5和NSP6兩個蛋白所以是12個蛋白，而第4個片段的VP5和VP8是由VP4裂解來的，所以只能算VP4一個蛋白。
像下圖中一樣，基因組編碼的蛋白有結構蛋白VP1、VP2、VP3、VP4，VP6和VP7和非結構蛋白NSP1~NSP6；結構蛋白是組成病毒顆粒的成分，下圖一樣，VP1和VP3結合在病毒的dsRNA上，VP2形成病毒的內層衣殼，VP6形成中間層連接內外層衣殼，數量在病毒總蛋白的50%以上；最後外麵包著VP7組成的衣殼，點綴著像觸角一樣的VP4，VP4可以被胰蛋白酶裂解分為頭部的VP8和莖部的VP5。其中針對VP4和VP7的抗體具有中和活性。這就是輪狀病毒的結構模式，也是正二十面體對稱的，不過很奇特的一種，內層是特殊的T=1，也算T=2；外層是T-13。
[3] 分型：根據內層衣殼VP6的抗原性的不一樣，輪狀病毒能分為A~G總共7個組，A組還可以根據VP4、VP6和VP7劃分不同的亞組或者血清型：
[4] 抵抗能力：輪狀病毒沒有包膜，又是「糞-口途徑」傳播，所以可以想像抵抗力是比較強的。事實也確實如此，輪狀病毒對物理和化學性的因素抵抗力比較強，耐酸耐鹼（畢竟要穿過胃、腸），pH處在3.5~10之間都可以存活。乙醚、氯仿等脂溶劑無效，反覆凍融也不怕。但是55° 30分鐘可以滅活，所以吃食物要煮熟。室溫下穩定，能在糞便中存活數天到數周，所以這個病毒在衛生條件不好的地區肆虐也能理解了。還有一點上面已經提了，胰蛋白酶消化VP4成為VP5+VP8能提高病毒的感染性。
——————————————————————————【全文完】望各位不吝賜賞、點贊
參考資料：
[1]《醫學微生物》人民衛生出版社8版
[2]《Fields Virology, 6th Ed》Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins
[3] Viralzone Rotavirus
延伸閱讀——
Rotavirus wiki
Viralzone Rotavirus
CDC Rotavirus
WHO Rotavirus
GAVI Rotavirus vaccine
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