胰島素，從「純天然」到「轉基因」

胰島素的發現，是人類在糖尿病治療領域取得的突破性進展。

在此之前，糖尿病還是一種不治之症，正不由分說地剝奪著患者的健康與生命。除了主張嚴格限食，醫生對此束手無策，不少患者甚至死於限食帶來的嚴重營養不良。

一、「純天然」：動物胰島素

轉機發生在1921年，加拿大醫生Banting和他的助手Best從狗的胰腺中提取胰島素，次年成功應用於糖尿病患者，取得「肉白骨、起死人」般的神奇療效，整個醫學界為之轟動。

1923年，Banting被授予諾貝爾生理學或醫學獎，從發明到獲獎，時間不到兩年，創造了諾獎史上「前無古人、後無來者」的最短記錄。

當時，胰島素都是從豬、牛等家畜的胰腺中提取而得，可謂「純天然綠色藥物」。

但是，每噸動物胰腺中能提取的胰島素不到5克，產量太低，價格昂貴，遠不能滿足廣大糖尿病患者的用藥需求。

另外，與人胰島素相比，動物胰島素在氨基酸組成和結構上存在細微差別。作為一種外來異體物質，會受到人體免疫系統的排斥，造成藥物抵抗、效價降低。

再加之提純工藝水平有限，難免摻入雜質，可能導致部分患者出現過敏反應，甚至引起動物傳媒感染。

二、「轉基因」：生物合成人胰島素

如何得到與人類自身一致的人胰島素？如何批量、廉價的生產胰島素？為了解決這些難題，科學家一直進行著不懈努力。

1955年，英國化學家Sanger通過「敲碎」胰島素、並對「碎片」進行分析和鑒定，終於搞清楚胰島素的氨基酸排列順序，他也因此獲得1958年度的諾貝爾化學獎。

1965年，中國科學家在世界上首次合成了具有生物活性的牛胰島素，開啟了人工合成胰島素的新紀元。

到了上世紀80年代初，丹麥、德國等國的葯企已開始市場化批量生產人胰島素。

但是，這種通過化學合成法得到的人胰島素，由於成本很高，葯源依然匱乏，價格仍居高不下。直到上世紀80年代基因重組技術的成熟，難題這才得到圓滿解決。

辦法就是「轉基因」。

將人類胰島素基因植入到細菌（或真菌）的基因中，如大腸桿菌或酵母菌，然後大量繁殖細菌，收集細菌所分泌的「人胰島素」。

由於細菌的繁殖呈指數級增長，一個轉基因細菌在短短几小時後就能產生上百萬的後代，這意味著人們能夠以很低的成本獲得幾乎無限量的人胰島素。

三、「再加工」：人胰島素類似物

胰島素合成方式上的重大飛躍，惠及了數以億計的糖尿病患者。而且，科技的發展從未停下腳步。

上世紀末，科學家通過改變人胰島素的氨基酸序列和結構，研製出能更好模仿人體生理胰島素分泌特點的「胰島素類似物」，這也被稱為繼動物胰島素、生物合成人胰島素之後的「第三代胰島素」。

也許有人會覺得奇怪，為什麼對人類自己的胰島素還要進行再加工？胰島素類似物怎麼會比我們的「原裝」胰島素更適應人？

這要從胰島素的分泌模式說起。

1. 超短效胰島素

生理狀態下，為了應對進餐後的血糖升高，人體的胰腺會立刻分泌胰島素進入血液，即時發揮降糖作用。而皮下注射胰島素與之相比，會有一個延遲的時間差。

具體說來，胰島素經皮下注射後，開始是以六聚體的形式存在，逐漸解離為二聚體、單體，在組織間隙中擴散，最後進入血液發揮生理作用。

從注射到起效，整個過程大約需要30分鐘。這就要求糖尿病患者在進餐前半小時提前注射胰島素，否則，胰島素就無法在正確時間和地點發揮降糖效應。

這就好比千辛萬苦修築防洪堤壩，而洪峰卻在人們嚴防死守地點的上游早早到達，結果很容易造成潰壩，良田化為澤國。不僅餐後血糖明顯升高，更為嚴重的是，在另一個時間點又會誘發低血糖的發生。

提前注射胰島素，遠不是聽上去那麼簡單。打針之後到進餐，每次掐准30分鐘並非易事，尤其是在焦急、繁忙狀態或旅行、赴宴等外出場合。

而對於一些老年人、心不在焉或粗心的職場人，有時在進餐前甚至壓根記不起自己有沒有提前打過胰島素，這給疾病控制帶來嚴重隱患。

上世紀90年代，科學家們終於找到了解決辦法：在保留胰島素活性的基礎上，通過改變氨基酸組成和空間結構，促進胰島素的解聚和吸收，實現注射後快速起效。

例如，將人胰島素的B28位脯氨酸和B29位賴氨酸調換位置，所得到的產物「賴脯胰島素」，能夠減少單體間的非極性接觸，改變了人胰島素的自發聚合特性，從而易於解離。

又如，將人胰島素B28位脯氨酸由天門冬氨酸代替，得到新產物「門冬胰島素」，能夠利用電荷的排斥作用阻止胰島素單體或二聚體的自我聚集，同樣起到迅速吸收的目的。

再如，將人胰島素B29位賴氨酸由谷氨酸代替，得到的新產物「谷賴胰島素」，也能誘導胰島素單體間的靜電排斥，加速吸收。

簡而言之，這些新型超短效胰島素，吸收和起效時間更快，患者不再受到「提前30分鐘」的制約，使用胰島素更加靈活方便，大大減少了漏用或重複用藥的潛在風險。

2. 超長效胰島素

光有超短效還不夠，胰島素類似物還有另一個完全相反的發展方向：超長效。

還是從胰島素分泌模式說起。

我們的胰腺並非僅僅在進餐時才分泌胰島素，而是全天候保持著脈衝式分泌的工作狀態，這種持續、非進餐時的胰島素分泌被稱為基礎胰島素，對穩定血糖意義重大。

而動物或常規人胰島素經皮下注射後，作用持續時間很短，除非使用超級武器「胰島素泵」，否則根本無法模擬這一生理分泌特點。

早在動物胰島素時代，科學家們就在嘗試解決這個問題。

比如預先將胰島素與魚精蛋白結合，使其在皮下注射後緩慢分解，逐漸發揮生物效應，延長作用持續時間。但是，經過這樣處理的胰島素存在明顯的藥效高峰和波谷，而且生物利用度的變異較大，容易引起血糖的上下波動。

超長效胰島素類似物的發明很好地解決了這個問題。

例如，通過甘氨酸代替人胰島素的A21位門冬氨酸，並在B鏈末端增加兩個精氨酸，所得到的「甘精胰島素」，能在皮下形成細小的微沉澱，使得吸收延遲，有效作用呈平坦直線。

又如，在人胰島素B29位連接了一個14碳遊離脂肪酸，同時去掉B30位氨基酸，所得到的「地特胰島素」可以和循環中的白蛋白可逆性結合，穩定發揮作用。

再如，去除人胰島素B30位氨基酸，在B29位賴氨酸連接一個16碳脂肪二酸側鏈，所得到的「德谷胰島素」會在皮下形成可溶性多六聚體鏈，實現超長與無峰的葯代動力學特點。

簡單說來，就是通過對人胰島素的加工和修飾，使其穩定、緩慢發揮作用，從而實現「打一針，管一天」的治療效果。並且和既往的精蛋白結合胰島素相比，具有作用時間更長、療效更穩定的優點。

四、如何評價這三代胰島素

胰島素的發現和應用，肇始於「一代」動物胰島素，而濫觴於「二代」生物合成人胰島素。

前者橫空出世，開創了糖尿病藥物治療的新時代；後者克服了前者的免疫原性、過敏性、低效價等一系列缺點，並藉助基因重組技術實現巨量產能，使胰島素的普及應用成為可能。

「三代」超短效／超長效人胰島素類似物，更好地模擬了生理胰島素分泌模式，使用藥更加方便、安全，糖尿病患者有望實現更平穩的血糖控制、更小的低血糖風險、和更低的糖尿病併發症發生率。

目前，已罕能見到動物胰島素的身影，它已圓滿完成自己的歷史使命，悄然退場。

但是，對於胰島素類似物是否能全面取代人胰島素，醫生們卻有不同的觀點。

無論是從患者用藥體驗，還是從臨床效果來看，胰島素類似物都取得了更好的成績。但是，決定一種「新型」藥物去留的，並不僅僅看眼下療效，仍需要更長的應用時間，和更多的用藥經驗總結。

例如，作為超長效胰島素傑出代表的甘精胰島素，就曾引發人們對其「導致腫瘤發生風險升高」的質疑，雖然這一指控已被更多調查研究所否定，但人們骨子裡對新藥物的擔心卻沒那麼快煙消雲散。

至少在當下，生物合成人胰島素仍擁有最為豐富的循證醫學證據和臨床使用經驗，另外還有個突出優點：便宜。

對於已習慣提前注射、血糖控制良好的糖尿病患者，當然沒有必要停止現有治療方案，而非去換用一種昂貴得多的藥物。就像沒必要硬拉著一個習慣喝豆花、啃大蒜的老農，去西餐廳品咖啡、嘗芝士，還美其名曰：「潮流呦」。

而對另一部分人群，比如高齡、有心血管疾病史、容易發生低血糖的患者，如果經濟承受能力不成問題，選用胰島素類似物顯然更加有效、安全。

五、總結

醫學問題往往並不局限於純粹的醫學範疇，「只愛嘗新，一味排舊」和「衣不如新，葯不如故」 是對待藥物的兩個極端態度。

就像在一個公司里，新人有新人的朝氣，舊人有舊人的可靠，二者不可偏廢，把誰放在什麼樣的崗位最合適，這才是管理者應有的智慧。

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