CRISPR的基因治療：中國憑什麼領先美國？

02-04

圖片來自http://geneticliteracyproject.org

基因治療，中國已領先美國。是技術領先？還是監管鬆懈所以容易？

編譯 | 王貝南

責編 | 葉水送

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基於CRISPR的基因治療，在中國已進入臨床

2012年，來自美國和奧地利的科學家共同改進了CRISPR-Cas9系統，並在其發表的研究論文中預示：CRISPR可作為一種高效而特異的RNA介導的基因編輯工具1。2013年，張鋒等人利用CRISPR進行哺乳動物細胞的基因編輯，開啟了CRISPR作為可編程的基因編輯工具的新紀元2,3,4。

不過，作為CRISPR技術的領先者，美國尚未批准將其應用於人體試驗，而中國對此的監管限制較少，從而成為第一個將CRISPR用於人體試驗的國家。

2016年7月，四川大學華西醫院腫瘤學教授盧鈾團隊宣布將開展「全球第一例」CRISPR–Cas9基因編輯人體臨床試驗，同年10月28日，首名癌症患者接受了經CRISPR技術改造的T細胞治療5；後來又有報道稱，早在2015年，位於安徽合肥的解放軍第105醫院就已經開始了CRISPR人體試驗。

美國入局並不晚，但FDA嚴密把住關口

2017年3月，杭州市腫瘤醫院院長吳式琇也開始嘗試利用基因編輯技術治療癌症患者。1月21日，美國《華爾街日報》（Wall Street Journal）發表長文，評論了中國率先開始基因編輯人體試驗之舉，其中對吳式琇的試驗進行了報道6。

? 杭州市腫瘤醫院CRISPR臨床試驗的領銜人吳式琇醫生圖片來源：杭州市腫瘤醫院

根據介紹，吳式琇的團隊抽取食管癌患者的血液標本，通過高鐵將其運送到安徽柯頓生物科技有限公司實驗室，運用CRISPR技術將血液里的免疫細胞中影響腫瘤殺傷作用的基因刪除，再將其回輸入患者體內，希望被修飾過免疫細胞能夠殺死腫瘤細胞，從而達到治療目的。

此次試驗由杭州市腫瘤醫院的倫理委員會（Ethics Committee）審核通過，其成員由醫院任命，包括該院幾名醫生、一名律師和一名患者。委員會只用一下午就批准了試驗，而因為我國衛計委已授權各醫院倫理委員會對臨床試驗進行審核並評估風險，吳式琇無需再通過衛計委相關部門的審核。

相比之下，美國計劃開展基因編輯人體試驗的時間其實並不算晚，但審核流程卻更為嚴格。研究人員必須首先獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，才能進行人體試驗。

為獲得所在醫院人體試驗評估委員會（類似於我國倫理委員會）和FDA批准，美國首個基因編輯人體試驗的主要負責人、賓夕法尼亞大學CRISPR研究團隊首席科學家Carl June，在2016年首先嘗試獲得美國國立衛生研究院（NIH）顧問委員會的評估。委員會對其提出了一系列要求，例如將實驗描述為「基因轉移（gene transfer）」而非「基因治療（gene therapy）」，確保患者知曉這只是一項試驗而非治療，進行各種測試觀察CRISPR的脫靶現象等。雖然最終得到了NIH的批准，June的團隊又花了一年時間與FDA討論，向其提供信息並答疑解惑。

據悉，目前他們正在等待FDA的最終審批，預計最早於本月獲批。

? 賓夕法尼亞大學CRISPR研究團隊首席科學家Carl June 來源：Penn Medicine

然而這並不是結束，即使試驗開始，賓大仍將面臨比吳式琇更多更嚴格的標準。

是美國的做法保守，還是中國太激進?

在受試者知情同意方面，賓大研究人員必須使用由FDA和醫院評估委員會審核通過的知情同意書，而吳式琇的同意書只簡略提到了基因工程，也並未向患者詳細說明其使用的只是試驗性工具。柯頓生物科技的相關人員稱，中國患者也會簽署同意書，但基本上是聽醫生的。

對於試驗過程中出現的死亡等嚴重不良事件，FDA發言人表示，無論死亡是否與試驗相關，試驗開展方都必須上報FDA，而我國衛計委則要求研究人員向醫院倫理委員會報告不良事件。目前，吳式琇的試驗已有7例死亡病例，而他表示，患者死亡由其所患疾病所致，與試驗本身無關，因此無需上報。

此外，新葯I期臨床試驗的主要目的之一是初步評估藥物的人體安全性。June稱，賓大將先在一位患者身上測試CRISPR，等待一個月確保未發生不良反應後再在另兩位患者身上測試。吳式琇則認為，挽救患者生命是最重要的，目前他已編輯了10餘位癌症患者的基因，未來計劃在更多患者身上進行測試。

目前，美國國家醫學圖書館資料庫已經記錄了中國的9次試驗，而實際數字可能不止如此。

中國正力爭使國內產業走上國際舞台，基因編輯更是被列入2016年制定的國家五年計劃中。June也表示，在將CRISPR等西方國家開創的醫療技術加以應用方面，中國可能超過美國，美國將來可能失去在生物醫藥領域的領先位置；「中美之間關於CRISPR的對壘，也許會觸發20世紀50年代時美蘇航天技術競賽那樣的生物競賽，而這次將會是2.0版本。」

對此，《華爾街日報》評論道，雖然各國對於人體試驗的政策可能存在差異，但中國敢為人先的嘗試著實讓西方科學家對這一全新工具的安全性感到擔憂，他們並不認為美國應該放鬆對這方面的監管。芝加哥大學神學院（Universityof Chicago Divinity School）院長、生物倫理學家Laurie Zoloth接受採訪時也說道，希望各國制定統一標準，共享試驗結果和倫理準則。

在基因編輯這一尚未成熟的領域，目前還較難在快速推進與保證安全性之間找到理想的平衡點。近日，斯坦福大學Matthew H. Porteus教授團隊發現，在大部分人體內原本就存在針對Cas9蛋白的體液免疫和細胞免疫，CRISPR-Cas9技術在人體中應用有可能引發嚴重的免疫反應7。

吳式琇同意CRISPR技術是一把雙刃劍，但他同時說道，當別人更多關注潛在風險時，他們看到的是潛在療效。生死一線的晚期癌症患者無法讓他將時間過多用在各種測試上，「如果不嘗試一下，就永遠無法知道結果。」

在解放軍105醫院和此次杭州市腫瘤醫院的試驗中，相關人員均表示部分患者的病情有所緩解，但截止到目前，我國各項基因編輯人體試驗尚未公布其結果。《知識分子》也將持續關注這個話題。

參考文獻

1. Martin Jinek et al. A Programmable Dual-RNA–GuidedDNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science. 337, 816(2012).

2. Le Cong et al. Multiplex genome engineeringusing CRISPR/Cas systems. Science.339 (6121), 819-823(2013).

3. Prashant Mali et al. RNA-Guided Human GenomeEngineering via Cas9. Science.339 (6121), 823-826(2013).

4. Martin Jinek etal. RNA-programmed genome editing in human cells. eLife. 2(2013).

5. DavidCyranoski. First trial of CRISPR in people: Chinese team approved to testgene-edited cells in people with lung cancer. Nature. 7(2016).

6. Preetika Rana et al. China, Unhampered by Rules, RacesAhead in Gene-Editing Trials. WSJ. (2018)

https://www.wsj.com/articles/china-unhampered-by-rules-races-ahead-in-gene-editing-trials-1516562360

7. https://www.biorxiv.org/content/early/2018/01/05/243345.

製版編輯：常春藤｜

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