Anthim?（Obiltoxaximab）：前景無量的抗吸入性炭疽藥物
寫在前面的話：最近剛結束期末考，有個期末論文是讓學生每人選一個新上市的藥物，寫上十頁左右的相關文章，內容隨便。Anthim是筆者抽中的一個藥品。在知道炭疽桿菌之前，我只知道超級細菌，只知道細菌戰，只知道731部隊，到網上搜一下圖片就很快能了解炭疽病的可怖情形，但真正了解這個細菌、這個疾病，還真是拜此葯所賜。這篇原文花費了筆者半個月的時間，寫完以後自認為完美無缺，結果翻譯成中文時就發現其中有很多地方套話太多、重複太多。。。不過都100%原文翻譯過來了，還請各位海涵。希望各位在看完這篇文章後能對炭疽病有所了解，並對藥物研發有所印象：藥品往往是個長周期、高風險的商品。最後，本專欄以保健品為主，希望大家一輩子都不要有機會體驗Anthim。
介紹：呼吸性炭疽是一種極度致命的罕見病，由炭疽桿菌感染導致。炭疽桿菌（Bacillus anthracis）被認為具有生化武器的潛質，在2001年美國曾爆發過炭疽信件生化恐怖事件。傳統的治療呼吸性炭疽的方法是抗生素聯用治療，但是呼吸性炭疽發病非常迅速，利用抗生素聯用治療的有效治療時間僅為感染後的幾個小時，並且治癒成功率會因治療時間的延長而急劇下降，這是因為即使體內的炭疽桿菌已經被殺滅，其產生的致命的炭疽毒素已經存在於人體內。炭疽病由三種炭疽毒素導致，其中保護性抗原PA（Protective Antigen）作為關鍵的一環，雖然本身不具備毒素作用，但可將其他兩種毒素遞送入細胞從而導致細胞溶解。Anthim（Obiltoxaximab）是一種強化吸附能力、弱化免疫原性的抗PA鼠類/人類雜合單克隆抗體，它可以特異性結合PA並使其失效，從而中和炭疽毒素的細胞溶解作用。Anthim的發現可以追溯到1988年，它的大規模研究開始於2002年，並在15年後終於應用到臨床。Anthim是一個基於「快速通道」項目的孤兒葯，美國食品藥品監督管理局（FDA）基於動物療效原則批准Anthim上市，這意味著Anthim在呼吸性炭疽治療中的有效性和安全性都非常符合臨床上的迫切需求，但同時存在的、動物實驗無法發現的潛在問題仍需在上市後有待查明。Anthim將會成為呼吸性炭疽的有效治療手段，同時也將成為對抗生化恐怖主義的強力措施。
簡介：呼吸性炭疽【1】是一種由炭疽桿菌引起的極度危險的罕見病，炭疽桿菌是一種革蘭陽性的桿狀菌，它會以孢子形式在空氣中傳播。除非是蓄意釋放，呼吸性炭疽實際上被定義為罕見病，但是一旦病人感染了炭疽孢子，並且耽誤了診斷或治療，那麼在幾天之內病人就會出現非典型性的類似感冒的癥狀，接著就會迅速發展為感染性休克，呼吸困難，並在24小時內死亡。導致呼吸性炭疽的炭疽孢子在大自然中非常難以清除，並且可以由水源、空氣、羊毛等廣泛傳播【2】。一旦一定量的孢子被吸入呼吸道，病人幾乎無可避免地感染為呼吸性炭疽。
由於呼吸性炭疽可以經空氣廣泛傳播，在環境中的存活時間很長，並且會導致非常嚴重的致死現象，炭疽桿菌被認為具有潛在的生化武器特徵【3】。在美國已經有很長一段時間沒有出現呼吸性炭疽的案例，在21世紀之前，最後一例案件發生在1978年【4】，但是在2001年出現了一次炭疽感染大爆發，有人用塗抹了炭疽孢子的信件傳播炭疽病，有五位病人因治療無效而死亡【5】，這被定義為一次生化恐怖攻擊。
1970年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准Biothrax上市【6】，這是一個非常成功的、被證明具有良好安全性和有效性的抗呼吸性炭疽疫苗【7】，它可以同時預防感染前及感染後的炭疽病。但是Biothrax疫苗仍存在有一些值得考量的問題：1.如果想成功地保持預防能力，人們需要打三針初級針及兩針加強針【6】，並且需要每年打一針加強針來保持身體的免疫能力，這意味著人們對這個疫苗的順應性非常低；2.由於炭疽病在美國屬於罕見病，只有相關從業者——如木匠、羊毛工、軍人等——願意保持這種頻繁的疫苗免疫，但是廣大群眾鮮有主動保持頻繁疫苗注射的，就像狂犬病疫苗一樣，人們經常在陷入麻煩以後才趕緊亡羊補牢；3.雖然Biothrax疫苗可以在感染炭疽孢子之後注射來防止病情惡化，但是它的有效性會隨診斷時間及治療時間的拖延而急劇下降，就像抗生素聯用治療一樣。總結來說，這個理論上非常成功的抗炭疽疫苗並不能在實際中對大眾發揮有效的保護作用。
2001年美國爆發炭疽生化恐怖攻擊後，美國開始尋找感染炭疽後的有效的治療方法。在2016年三月，美國FDA批准了一個叫做Anthim（obiltoxaximab）注射劑的葯，Anthim與抗菌葯的聯用治療可作為治療呼吸性炭疽的有效措施【8】。本文的主要任務就是介紹Anthim的發現與發展過程。
Anthim的發現與發展：在人類歷史中，炭疽病本身並不是一個流行病，可是一旦爆發就是一場災難【3】。由於炭疽桿菌本身是一個革蘭陽性菌，最直接最方便的治療方法就是抗生素治療。最早的青黴素在發現之後就很快用作炭疽病的治療藥物，隨後不同廣譜抗生素的聯用組合就發展出了更強力的治療方式，例如阿莫西林聯合氯黴素。但是：1.抗生素聯用的治癒成功率非常不穩定，治療效果直接取決於診斷迅速與否，一旦呼吸性炭疽的明顯特徵已經出現，那麼治療成功率將會大幅度降低；2.人們開始擔心炭疽桿菌是否也會變異並獲得抵抗抗生素的特徵；3.炭疽病的致命性並非來源於細菌在體內的無節制增生，而是它所產生的炭疽毒素。在1954年，當青黴素被確立為治療炭疽病的最優方案後，Smith及Keppie博士隨後發表了一片科研文章，他們發現在經過一定的細菌感染階段後，即使利用抗生素消滅了體內的所有細菌，動物仍不可避免地死亡【9】。這意味著炭疽桿菌的致病原理並非因大規模侵佔人體而導致的內環境的擾亂。
30年後，炭疽病的病理學終於逐漸完善。炭疽桿菌的致命性來自於它分泌的三個不同的炭疽毒素。水腫因子（Edema Factor，EF）是一種腺苷酸環化酶，於1982年被發現，它的作用是破壞宿主的免疫系統【10】；致死因子（Lethal Factor，LF）是一種鋅依賴的蛋白酶，於1986年被發現，它會導致劇烈的細胞溶解【11】；保護性抗原（Protective Antigen，PA）作為第三種重要毒素，它的主要作用是和宿主細胞表面的受體特異性結合，並輸送EF及LF進入細胞從而導致細胞死亡【12】。即使所有的炭疽桿菌都被抗生素消滅，剩下的炭疽毒素仍可產生嚴重的炭疽病並導致死亡。值得一提的是，這三種炭疽毒素其實在單獨狀態下都被認為是無毒蛋白質，在動物實驗中，只注射其中任意一種毒素並不會造成劇烈的炭疽病癥狀【13】，因為PA本身並沒有毒效，而LF、EF又不能被細胞攝取。但當三者同時出現在細胞外，PA會和細胞表面受體結合，並與LF、EF形成二聚體、三聚體等多聚體，接著在細胞表面形成孔狀空洞，從而將LF、EF輸送入細胞酶並造成劇烈的細胞溶解【14】。
基於炭疽毒素的致病機制，毫無疑問PA在細胞溶解中發揮了重要作用，那麼其中一種避免炭疽毒素傷害的方法就是封鎖PA的功能，那麼LF和EF就不能進入細胞，然後很快被血液中的蛋白酶分解從而失效。在三個炭疽毒素被發現之前，1900年Paul Ehrlich建立了現代免疫學，並在1972年終於第一次確定了抗體結構【15】，很快在1975年便發明了單克隆抗體【16】，隨後在1986年第一個單克隆抗體治療被批准用於人體【17】。在這種時代背景下，當80年代陸續發現三種炭疽毒素後，尋找一種能特異性抑制PA功能的單克隆抗體的願望就自然而然地提出了。
1988年，Stephen F. Little等人發表了一篇文章，並介紹了一種製備抗PA單克隆抗體的方法【18】。向Balb/c雌性小鼠體內注射提純後的PA，使其獲得免疫能力，經過提純和鑒定，研究組在36種單克隆抗體種篩選出了兩個單克隆抗體，代號分別為3B6和14B7。這兩種單抗有獨一無二的單一抗原活性區，可以特異性地結合在PA上，並且可以中和LF、EF的毒效。這篇文章最重要的意義在於證明了「抑制PA在細胞膜表面的結合功能可以抑制炭疽毒素效果」，並且研究組首次發明了製備高質量抗PA單克隆抗體的方法。但是，這個研究組把接下來的研究重點放在了14B7對PA結合作用的詳細原理上，他們並沒有繼續發展14B7的治療潛能。
在Stephen實驗組發表論文前，1970年FDA已經批准了Biothrax作為前景無量的炭疽疫苗【6】，但是Biothrax在上文提到的缺點使人們迫切尋求一種更好的炭疽疫苗替代品，而忽略了炭疽治療。炭疽治療在此時仍以抗生素聯用治療為主。Stephen實驗組的成就在此時被忽視了，直到21世紀初人們終於發現了幾個事實：1.抗生素治療要求迅速而精確的診斷，否則一旦延誤治療時間，成功率將會很渺茫；2.大眾根本不願意每年都強制打一針疫苗來應對這種罕見病；3.抗生素治療可以殺死細菌，但並不能消除已經存在的炭疽毒素，並且越來越多的多重耐藥性超級細菌被發現【19】；4.在2001年炭疽桿菌作為生化武器投放到美國並導致多人死亡後，人們迫切需求一種能在感染後成功治癒患者的替代療法。
2002年，Jennifer A. Maynard 實驗組基於14年前Stephen實驗組的研究，發表了一篇新的研究文章【20】。在這篇文章中，Jennifer實驗組利用轉化相關基因的大腸桿菌來生產14B7的單鏈可變區抗體（single-chain variable fragments，scFv），以及含有人源κ固定區的scFv（scAb）（如圖一所示）。在收集細菌液、提純並體外分析、動物實驗後實驗組發現，雖然鼠源14B7抗體去除了所有Fc、CL、CH固定片段，只留下了單鏈可變區，這個只含有可變區重鏈-輕鏈（VH-VL）的scFv片段卻展現出了：1.更高的血漿、溫度、變性穩定性；2.更高的PA炭疽毒素結合能力；3.更高的毒素中和能力。在結合了人源固定區後，調整後的scFv（稱為scAb）更是展現出了比scFv高出50倍的PA結合能力。在文章最後的總結部分，Jennifer實驗組推薦使用scAb進行後續實驗。
對PA更高的結合能力、更好的中和炭疽毒素能力、以及允許大規模製備的能力，使scFv迅速被研究人員重視。2005年，Nehal Mohamed實驗組發表了一篇重要的研究文章，描述了一種加強結合能力的、減弱免疫原性的雜合抗PA單克隆抗體，ETI-204【21】，這就是Anthim葯的前身。基於上文Jennifer實驗組的發現，Nehal實驗組也選擇14B7的VH-VL單鏈抗體，區別在於，Nehal實驗組利用基因工程技術，將VH與人源v1固定區結合，再將VL與人源κ固定區結合，最後將VH-v1與VL-κ片段結合在一起，從而減弱它本身的免疫原性。在找到最佳結合方式後，相關基因被轉染入NS0鼠源骨髓瘤細胞中，從而持續而穩定地生產ETI-204。體外、體內實驗發現ETI-204相當有效，它可以被靜脈注射，也可以被肌肉注射，可以顯著提高吸入炭疽孢子的兔子的生存率，甚至提高孢子濃度到半數致死量（LD50）的60-450倍仍可以維持兔子的100%生存率。加入的人源固定區可以提高抗體在體內的結合能力、穩定性以及半排除期，而且還不影響抗體中和毒素的能力。
表一列出了ETI-204的發展小結。在ETI-204發展的20年里，科學家發明了新型的基因工程技術，並且對免疫球蛋白進行了詳細的研究，可以對免疫球蛋白片段進行剪切和拼接。可以說ETI-204的研發離不開這些基礎的研究技術，但最重要的直接關係到ETI-204研發的項目即為上文提到的三篇文章。最開始發明14B7時，它對PA強有力的識別和結合能力使它成為了一個合格的檢測工具來為其他研究服務，但由於對感染炭疽孢子的動物較弱的保護作用，它潛在的治療效益被忽視了。15年後經過調整，14B7的片段竟表現出更高的PA結合能力及毒素中和能力，它不再只是一個檢測工具，而更像是一個良好的抗炭疽治療物質，只是它非常短的體內半排除期仍限制了它的應用。終於在3年後，雜合14B7片段（ETI-204）問世並展現出了更高的穩定性、更久的半排除期、以及更好的炭疽孢子治療作用，它還可以同時作為預防藥物以及治療藥物。ETI-204作為一個前景無量的化合物展現出的療效令人嗔目結舌，研究團隊和公司在發表文章後迅速進入了第一階段的臨床試驗。
Anthim的臨床實驗：2005年，當文章發表後不久，Elusys醫療公司就基於優秀的動物實驗結果發表了試驗性新葯申請（IND），並且得到了五百萬美元的政府撥款來進行人體安全性試驗，很快公司就開始了五個不同的一期臨床試驗。另一方面，ETI-204此後就獲得了一個新的名字：Anthim，或Obiltoxaximab。
第一個一期臨床試驗開始於2005年八月【22】，目的是研究單劑量靜脈注射Anthim的安全性、耐受性和藥物代謝動力學，以及與另一種口服抗炭疽抗生素環丙沙星（Ciprofloxacin）的聯合效果。在徵集了36位健康的志願者後，這個臨床試驗在一年後成功結束。但是網上並沒有相關的臨床研究結論公布，也沒有任何發表的論文引用這個實驗的結論，甚至Anthim官網也沒有相關記錄。公司似乎在進行這次臨床試驗後迅速把重心轉到動物有效性試驗上了。
八年後的2013年九月，公司同時發布了四個一期臨床試驗，目的是研究單劑量肌肉注射【23】、單劑量靜脈注射【24】、多劑量靜脈注射【25】及環丙沙星聯合治療【26】的安全性、耐受性及藥物代謝動力學。一共有415位健康志願者加入這四個研究中。六個月後，這四個研究均圓滿結束。公司並沒有公布獨立的研究數據，而是在兩年後的2016年直接發表了一篇文章來總結並介紹所有五個一期臨床試驗的發現【27】。
這篇發表於2016年的文章【27】總結並分析了所有五個一期臨床研究的結論，其中公布了Anthim幾個重要的研究參數並被後來記錄在FDA的官方檔案中。1.最典型的副作用是過敏症，大部分表現為輕度、中度的過敏性並且容易控制、改善，但偶爾出現的嚴重過敏性可能會導致嚴重後果；2.正常的注射劑量被確定為16mg/kg，這這個劑量下藥物的安全性得到最大保證，志願者有良好的耐受性，並且不會在接下來的第二劑量時增加副作用的發生幾率；3.這篇文章確定了Anthim的注射方式，肌肉注射最終被捨棄，而靜脈注射為首選方式；4.確定了幾個重要的葯代動力學參數，Anthim在人體中的半排除期為三周，Vd大約為7升，清除率為0.3升/天，這些參數共同表明Anthim不僅可以在血管中運輸，還會穿過血管並在組織中停留，並且不太容易被肝臟、腎臟代謝【27】。
在2016同年，同樣的研究團隊同時發表了另一篇文章來確定Anthim在動物模型中的有效性【28】。這篇文章總結了兩組紐西蘭白兔和四組食蟹猴的動物研究，這些動物都暴露在200倍半數致死量的炭疽孢子環境中，並隨後注射Anthim以檢測療效，結果發現：1.Anthim潛在的預防作用被捨棄，只作為一個吸入性炭疽病的治療方案，而不能用於預防炭疽病；2.在正常的治療時限內，16mg/kg的Anthim可以保證93%的兔子生存率及40%的猴子生存率。結論是，Anthim可以大幅度提高感染炭疽桿菌後的生存率，Anthim的動物有效性毋庸置疑。
Anthim優秀的安全性和有效性符合了FDA的要求，因此當上述兩篇2016年的文章發表後，很快FDA就批准Anthim作為抗菌葯的聯合用藥來治療吸入性炭疽病，以及一種當其他治療方案失效或不適用時的替代治療方案【12】。
在FDA批准並上市後，Anthim公司很快發布了四期臨床試驗【29】，這是由於Anthim藥物的特殊性允許Anthim在缺少人體有效性數據、只有人體安全性數據時就上市，FDA要求公司儘快完成上市後評估。這個四期臨床將會在2018年一月開始，預計招募100位志願者，主要任務是測量使用Anthim的病人的總生存期，預計觀察時間將為24周。在四期臨床結束後，FDA將會最終決定Anthim是否有臨床治療價值。
Anthim的批准：和普通的藥物相比，Anthim的批准就顯得格外不同，它是典型的基於FDA動物療效原則（Animal Rule）批准的藥物【30】。因為炭疽病是一種致命的罕見病，基於人類患者而進行的二期和三期臨床試驗不僅不可行（因為罕見病的患者數量較少），而且不符合人類倫理（一旦失誤，患者就會因延誤治療時機而死亡）。因此，在FDA動物療效原則管理條例下，Anthim可以基於詳細的藥物代謝動力學參數、人體安全性評估和動物有效性評估而批准，而不用人類有效性評估。Anthim也是一種「快速通道」的孤兒葯【31】，對於這類藥物，上市後都必須儘快解決如下的潛在問題：1.動物實驗數據並不能照搬到人體上；2.人類安全性數據僅在成人身上測量，但Anthim卻可以被用在兒童患者上，成人數據也不能照搬到兒童身上。雖然有很多諸如此類的不確定性問題，Anthim令人矚目的藥效和臨床上的迫切需求迫使FDA儘快批准Anthim，這也是為什麼Anthim在上市後需要儘快完成強制要求的四期臨床試驗。
結論：Anthim作為最新的吸入性炭疽病治療藥物，極佳的安全性和有效性數據使它很早就聚焦在公眾的聚光燈下，並且當第一篇關於ETI-204的文章發表後，研究團隊就很快開始了一期臨床試驗。但是，即使Anthim作為一個快通道孤兒葯，Anthim的研發周期仍然超過15年。從1988年到2005年，我們可以清楚地看到生物科研技術的發展是如何影響藥學研究的，這期間的發展經歷了完整動物抗體到抗體片段融合，再到最後的基因工程，每一步發展都是基於創新性的科研水平的提升。
Anthim的治療吸入性炭疽病的機制是特異性地結合PA炭疽毒素，從而抑制它的轉運能力，使LF、EF炭疽毒素無法進入細胞而失效。在Anthim批准前，市場上也有另外兩種相似的、FDA批准的抗PA單克隆抗體藥物。Anthrasil的嚴重副作用為血栓和急性腎功能損害【32】，而Anthim的嚴重副作用為過敏症。Raxibacumab的單次劑量為40mg/kg【33】，而Anthim的成人單次劑量為16mg/kg，較少的劑量可以顯著地降低輸液反應發生幾率。Anthim雖然是一個富有競爭力的、絕佳的吸入性炭疽病治療藥物，但它並不是完美的：1.Anthim對人體的真正療效仍然未知，這一切都得等第四期上市後臨床試驗數據發表才能揭曉；2.Anthim並不能殺死細菌，因此它並不能解決炭疽桿菌進入人體這一問題，它必須和合適的抗菌藥物聯用才能最大程度地治療炭疽病；3.Anthim不能跨過血腦屏障，因此不能治療腦膜炎，而炭疽桿菌有時也會進入腦內導致腦膜炎，對此Anthim只能是無可奈何。
即使這樣，作為一個前景無量的吸入性炭疽病治療藥物，Anthim的意義不僅僅是一種新的治療方案，同時也是強有力的公眾保護措施來應對未知的生化武器襲擊。
引用：
【1】Shafazand S, Doyle R, Ruoss S, et al. Inhalational anthrax: epidemiology, diagnosis, and management[J]. CHEST Journal, 1999, 116(5): 1369-1376.
【2】 Dragon D C, Rennie R P. The ecology of anthrax spores: tough but not invincible[J]. The Canadian Veterinary Journal, 1995, 36(5): 295.
【3】 Dighe N S, Pattan S R, Dighe S B, et al. ANTHRAX–NEGLIGIBLE OR DREADFUL?-A REVIEW[J]. History, 2: 3.
【4】 Suffin S C, Carnes W H, Kaufmann A F. Inhalation anthrax in a home craptsman[J]. Human pathology, 1978, 9(5): 594-597.
【5】 Guarner J, Jernigan J A, Shieh W J, et al. Pathology and pathogenesis of bioterrorism-related inhalational anthrax[J]. The American journal of pathology, 2003, 163(2): 701-709.
【6】 FDA, BioThrax (Anthrax Vaccine Adsorbed), <https://www.fda.gov/downloads/
BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/ UCM074923.pdf>, 1970.
【7】 Friedlander A M, Pittman P R, Parker G W. Anthrax vaccine: evidence for safety and efficacy against inhalational anthrax[J]. Jama, 1999, 282(22): 2104-2106.
【8】 FDA News Release, FDA approves new treatment for inhalation anthrax, <U S Food and Drug Administration Home Page NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm491470.htm>, 03/21/2016
【9】 Smith H, Keppie J, Ross J M, et al. Observations on the cause of death in experimental anthrax[J]. Lancet, 1954: 474-6.
【10】 Leppla S H. Anthrax toxin edema factor: a bacterial adenylate cyclase that increases cyclic AMP concentrations of eukaryotic cells[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1982, 79(10): 3162-3166.
【11】 Friedlander A M. Macrophages are sensitive to anthrax lethal toxin through an acid-dependent process[J]. Journal of Biological Chemistry, 1986, 261(16): 7123-7126.
【12】 Bradley K A, Mogridge J, Mourez M, et al. Identification of the cellular receptor for anthrax toxin[J]. Nature, 2001, 414(6860): 225-229.
【13】 WHO, Anthrax in humans and animals, fourth edition, <http://www.who.int/csr/resources/publications/anthrax_web.pdf>, 2008.
【14】 Collier R J, Young J A T. Anthrax toxin[J]. Annual review of cell and developmental biology, 2003, 19(1): 45-70.
【15】 Inbar D, Hochman J, Givol D. Localization of antibody-combining sites within the variable portions of heavy and light chains[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1972, 69(9): 2659-2662.
【16】 K?hler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity[J]. Nature, 1975, 256(5517): 495-497.
【17】 Liu J K H. The history of monoclonal antibody development–Progress, remaining challenges and future innovations[J]. Annals of Medicine and Surgery, 2014, 3(4): 113-116.
【18】 Little S F, Leppla S H, Cora E. Production and characterization of monoclonal antibodies to the protective antigen component of Bacillus anthracis toxin[J]. Infection and immunity, 1988, 56(7): 1807-1813.
【19】 Whitney C G, Farley M M, Hadler J, et al. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States[J]. New England Journal of Medicine, 2000, 343(26): 1917-1924.
【20】 Maynard J A, Maassen C B M, Leppla S H, et al. Protection against anthrax toxin by recombinant antibody fragments correlates with antigen affinity[J]. Nature biotechnology, 2002, 20(6): 597-601.
【21】 Mohamed N, Clagett M, Li J, et al. A high-affinity monoclonal antibody to anthrax protective antigen passively protects rabbits before and after aerosolized Bacillus anthracis spore challenge[J]. Infection and immunity, 2005, 73(2): 795-802.
【22】Home - ClinicalTrials.gov, Monoclonal Antibody for Treatment of Inhalation Anthrax, <https://Monoclonal Antibody for Treatment of Inhalation Anthrax - Full Text View - ClinicalTrials.gov? term=ETI-204&cond=inhalational+anthrax&rank=6>, 2005
【23】Home - ClinicalTrials.gov, Safety, Tolerability, and PK of Single IM Doses of ETI-204 in Adult Volunteers, <Safety, Tolerability, and PK of Single IM Doses of ETI-204 in Adult Volunteers - Full Text View - ClinicalTrials.gov? term=ETI-204&cond=inhalational+anthrax&rank=4>, 2013.
【24】 Home - ClinicalTrials.gov, A Study to Assess the Safety, Tolerability and PK of a Single IV Dose of ETI-204 in Adult Volunteers (AH104), <A Study to Assess the Safety, Tolerability and PK of a Single IV Dose of ETI-204 in Adult Volunteers - Full Text View - ClinicalTrials.gov? term=ETI-204&cond=inhalational+anthrax&rank=2>, 2013.
【25】 Home - ClinicalTrials.gov, Safety, Tolerability and PK of Repeat Administration of IV ETI-204, <A Study to Assess the Safety, Tolerability and PK of a Single IV Dose of ETI-204 in Adult Volunteers - Full Text View - ClinicalTrials.gov>, 2013.
【26】 Home - ClinicalTrials.gov, Open-Label, Randomized, Parallel Group Study to Assess the Safety, Tolerability and PK of ETI-204 Alone and in Presence of Ciprofloxacin in Adult Volunteers, <Open-Label, Randomized, Parallel Group Study to Assess the Safety, Tolerability and PK of ETI-204 Alone and in Presence of Ciprofloxacin in Adult Volunteers - Full Text View - ClinicalTrials.gov? term=ETI-204&cond=inhalational+anthrax&rank=1>, 2013.
【27】 Nagy C F, Leach T S, Hoffman J H, et al. Pharmacokinetics and tolerability of obiltoxaximab: A report of 5 healthy volunteer studies[J]. Clinical therapeutics, 2016, 38(9): 2083-2097. e7.
【28】 Yamamoto B J, Shadiack A M, Carpenter S, et al. Obiltoxaximab for inhalational anthrax: efficacy projection across a range of disease severity[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2016: AAC. 00972-16.
【29】 Home - ClinicalTrials.gov, An Open Label Field Study of Anthim (Obiltoxaximab) in Subjects Exposed to B. Anthracis, <An Open Label Field Study of Anthim (Obiltoxaximab) in Subjects Exposed to B. Anthracis - Tabular View - ClinicalTrials.gov? term=ETI-204&cond=inhalational+anthrax&rank=5>, 2017.
【30】 Nagy C F, Mondick J, Serbina N, et al. Animal-to-Human Dose Translation of Obiltoxaximab for Treatment of Inhalational Anthrax Under the US FDA Animal Rule[J]. Clinical and translational science, 2017, 10(1): 12-19.
【31】 FDA, Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products: Anthim, <https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=125509>.
【32】 FDA, Anthrasil (Anthrax Immune Globulin Intravenous human), <U S Food and Drug Administration Home Page downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM439812.pdf>, 2015.
【33】 FDA, Raxibacumab injection for intravenous use, <https://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2012/125349s000lbl.pdf>, 2012.
=================================================================
譯者註：感謝各位閱讀這篇譯文！如果您有什麼意見或建議，請在評論區做出評論～更多其他保健品譯文請點擊《科學飲食健康生活》專欄目錄。感謝您的支持 : )
推薦閱讀：