抗癌地圖：基因測序這把鑰匙

工欲善其事必先利其器，也就是如果我們要打贏抗癌的這場戰鬥，必須有高效的武器。

前面我們講述了癌症治療的難點，尤其是癌症的異質性、癌症的進化這兩個特點。那麼要進行有效的治療，比較重要的一個就是及時地了解癌症在患者體內的狀態，究竟有什麼樣的癌細胞群，都是有什麼基因突變，而這就不得不提到「高通量測序技術」。

高通量測序技術也叫「二代測序技術」，是相對於第一代測序技術而言的，可以在短時間內對大量的基因進行測序。

也正是因為二代測序技術的進步，對一個人的所有編碼基因進行測序價格才逐步下降，真正實現1000美元測一個人的基因組的水平，目前主要限制條件是對測序數據的解讀上。

上圖是我國具自主知識產權的基因測序儀，正是因為二代測序技術，我們可以在一份腫瘤組織裡面，進行很高深度的測序，所謂的深度就是對同一個基因的同樣一個位點進行測序的次數，很多時候測序的深度可以達到上千次，上萬次，這樣可以檢測出突變頻率很低的突變。

上圖是吉因加公司的二代基因測序報告，我們可以看到使用一個樣本組織，可以將很多腫瘤相關的基因突變給檢測到了，不管是最開始驅動腫瘤發生的突變EGFR，還是後續產生耐葯的基因突變，如EGFR基因上的T790M或者EGFR基因上的C797S，都給檢測到了，並且我們可以根據這些基因突變的情況，給出相應的用藥指導。

正是我們認識到了癌症是一種基因突變導致的疾病，而新一代高通量測序技術的出現，使我們可以及時、全面地認識癌症，並根據基因測序的結果來選擇靶向藥物，目前來說對確診的腫瘤患者進行基因測序，進行分子水平上的分型，已經被臨床專家所認可。

以前我們是按照發病部位來對癌症進行分類，現在我們是根據基因突變來對癌症患者進行分類，根據相應的基因突變來選擇藥物進行治療。

對於確診的腫瘤患者進行檢測，進行分子分型並尋找靶向藥物這是第一步，我們一個不願意麵對的一個問題是腫瘤的耐葯。

患者使用靶向藥物治療有效時，就像是正常人一樣，但是一年左右的時候，耐葯的癌細胞就出現了，患者重新表現出病情進展，如疼痛感、腫瘤病灶增大，出現新的轉移灶等。這個時候，就需要再次穿刺取腫瘤病灶，看看究竟是什麼導致的耐葯，更換一種治療措施。

既然癌細胞不斷變化，那麼我們就需要不斷地監控它，然後根據癌細胞的基因突變情況調整藥物和治療措施，達到對腫瘤的長期控制，也就是腫瘤逐漸地成為了一種慢性疾病。

當然患者頻繁地穿刺取組織樣本有很大的不適性，這個時候就不得不說一下「液體活檢」。

我們看下面這張圖就可以理解，實體腫瘤在人體內生長的時候，癌細胞之間面臨著你死我活的競爭，癌細胞會不斷凋亡，凋亡後的癌細胞就釋放它們的基因片段進入到血液循環里，當然這些DNA跑到血液里會被降解掉，但這沒有關係，不斷降解又不斷產生，我們可以通過抽一管血來了解腫瘤患者體內的病灶情況，選擇靶向藥物。

我們看上面這個圖，可以看出來，液體活檢相比穿刺取組織樣本有個好處，就是不管患者的病灶轉移到哪個地方，都需要接觸血管，都會往血管里釋放腫瘤細胞的DNA，因此我們可以通過一管血檢測身體多個病灶的基因突變情況。但是穿刺某個病灶取組織就只是分析那部分腫瘤組織的突變信息，而其他位置的腫瘤病灶可能是存在一些不同的基因突變，於是就出現了漏檢的情況。

對於目前比較熱的免疫檢查點抑製劑PD-1，基因檢測也可以檢測一些指標,比如：

有幾個基因是影響DNA錯配修復的，如果癌細胞的這些基因突變了則產生基因修復方面的缺陷，這樣癌細胞就更容易被免疫系統識別，使用免疫藥物PD-1的效果就會好一些。

還有一種指標是分析腫瘤細胞的基因突變數目，學術術語叫腫瘤突變負荷（TMB），如果這個負荷較高則預示著免疫藥物有效率會高一些。這些都是可以通過基因測序來檢測。

當然基因測序不是一個萬能的技術，比如要分析一個蛋白的表達水平高低，如預測赫賽汀療效的HER2、預測PD-1療效的PD-L1，這些檢測就不能使用基因測序，基因測序是在DNA的水平分析基因的突變和異常，如果要分析癌細胞在蛋白水平的異常就需要藉助免疫組化的技術。

總之基因測序可以與其他傳統的檢測技術相互結合，為我們正確地認識和理解癌症提供了強大的武器。基因測序是一把鑰匙，為我們開啟了一扇精準治療癌症的大門。

參考文獻：

1、Bettegowda C., Sci Transl Med.2014 Feb 19;6(224):224ra24.