治療胰腺癌的新思維：靶向KRAS突變的「人工外泌體」

胰腺導管腺癌的治療預後很差，但該癌症類型可能在2030年成為美國僅次於肺癌的第二大癌症類型，手術治療僅僅適用部分患者，85%的患者診斷時發生了轉移，姑息性手術和以吉西他濱為基礎的化療延長的生存時間不長。由於特定的組織結構，儘管有較高頻率的KRAS突變，但這個癌種暫時還沒有合適的靶向藥物。

在您閱讀今天的文章前，我為您先介紹幾個專有名詞：

• 外泌體是一種分布在人體血液、尿液系統的小囊泡。直徑是50-100nm，比細胞小的多，但是含有很多的信號分子，被某種細胞吐出來，在人體內穿梭遊覽一番，又被另一種細胞吞併，被比作是人體的「聯邦快遞系統」，或者「百度外賣「。存在血液中的DNA和RNA很容易就被降解，但是如果包裹在微囊泡中，就不會被降解掉了，而是準確無誤地跑到目標細胞那裡去。因此外泌體有望影響未來的腫瘤的早期診斷和治療。
• KRAS基因是一個原癌基因，這個基因也是肺癌常見的耐葯基因，在結直腸癌里也比較常見，目前針對這個基因還沒有靶向藥物，可能的策略是打擊下游的MEK靶點。即便是這個治療思路，針對肺癌KRAS突變的司美替尼III期臨床也失敗了。
• 小干擾RNA，是一種小片段的RNA分子，這些小片段RNA可以配對目標序列降解細胞中的目標RNA分子。基因突變導致突變的蛋白質：從基因到蛋白質必須經過RNA，如果可以在RNA這一環節阻斷影響癌症的基因，也是一個治療思路。關於RNA干擾這一發現獲得了諾貝爾獎的科學發現，針對RNA干擾機制開發腫瘤藥物也受到了關注。

今天我給大家分享一篇最新文章，講述怎麼改造外泌體，並在外泌體里裝入特定的「小RNA「分子，來治療胰腺導管腺癌，這個藥物治療思路，可能會被用到其他癌症類型，或者棘手的基因突變等。

胰腺導管腺癌KRAS基因比較常見的突變是密碼子12，最常見的點突變類型是G12D，這個突變發生之後，KRAS基因就永久被激活，並持續地刺激腫瘤的發生和發展。

我們看上面這個圖，就是這個原理，從人體細胞提取外泌體，然後改造它，裝入靶向KRAS基因G12D突變的小RNA分子，在外泌體上安插上一個CD47蛋白，這樣會避免被人體的巨噬細胞吞併，然後將這些「人工外泌體」注射到模型老鼠體內。結果顯示通過腹腔注射的「人工外泌體」優先被胰腺癌細胞吸收，並顯著抑制老鼠模型的腫瘤生長、轉移，延長了生存時間。

就如上圖，同樣是人工改造的外泌體，黑色曲線是對照沒有攜帶針對KRAS的小RNA，而紅色曲線是包裹有KRAS基因G12D突變的小RNA的，老鼠的生存時間明顯不同，差別近一倍多。也就是說老鼠胰腺腫瘤的抑制作用，確實是針對KRAS基因G12D的小RNA作用。

下面我和大家再來看看分子水平的證據。

上面這個圖是分子水平的佐證，病友對KI67應該很熟悉，我們就只說這個指標，KI67高表明腫瘤細胞增殖活性強，大家可以看到注射帶有KRAS基因G12D基因外泌體，也就是上圖中的第三例，上下兩個圖片對比，下面那個圖的KI-67染色明顯較弱。也就是分子水平上，抑制了癌細胞的增殖。

鑒於這個文獻的專業性，我就將其研究進展先分析到這裡，有餘力的朋友可以下載文獻閱讀（見參考文獻）。

這篇科學報道，預示著另外一種治療癌症藥物的措施思路，儘管在老鼠模型上發揮了效果，但是科學的進步會很快讓其發揮效果，可能成為抗癌治療的另外一種主流的治療藥物。

對於那些棘手的基因突變，如KRAS基因、TP53基因、EGFR基因的C797S位點等等，我們目前真的措施有限，但如果針對性地設計降解這些突變基因的「小RNA」，然後使用「人工外泌體」去運輸到癌細胞中去，將那些突變的基因給降解掉，也就起到了抑制癌細胞的發生、發展和轉移。這將會是比目前的「靶向藥物」更加精準、更加有效的「靶向藥物」，也可能是未來腫瘤治療的未來。

經常地，我會和用戶解釋「與癌共舞」，帶瘤生存的理念，未來科技一定有辦法，一定有方法將腫瘤控制為慢性疾病，現在就是利用一切辦法堅持，等到那個勝利的日子。

今天的文章中「含有特定小RNA的人工外泌體」也是未來的真正意義上的「神葯」。它可以很個性化地定製，這裡面有太多的可能性。

我相信，十年以後，2027年，我們將不會懼怕癌症。

參考文獻：

1、Buscail L,et al., Exosomes for targeting KRAS in the treatment of pancreatic cancer，Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Sep 6.

2、Kamerkar, S. et al. Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer. Nature 546, 498–503 (2017).