肺癌可「治癒」?別高興的太早!

這是一個很標題黨的文章,但是我們將通過一篇文獻研究來一步步思考這個終極問題——「肺癌治癒的可能性」。坦白地說,我們對腫瘤進行長期控制還是可能的,但是說到治癒,這簡直是會被內行人笑話,但是我想每一個癌症患者和家屬幾乎都思考過這個問題。

今天給大家寫這個文章,源自於一篇文獻,我在這個文獻的一個圖片里看到了「Cure」,中文意思也就是治癒,當然也不是說真就是「肺癌可以治癒」了。這個圖讓我想到了很多。我簡單將這個文獻的數據和意思給大家解讀一下,然後我們一起來思考,從很多臨床試驗研究中可以想到什麼。這可能比單純數據解讀更加重要,同時也是我們致力於去做的事情。

首先概述一下基本知識,肺癌是我國發病率和死亡率排名第一的癌症種類,肺癌中的非小細胞肺腺癌亞型有較高的EGFR基因突變,EGFR基因突變中較為常見的是19外顯子缺失(19del)和21外顯子缺失突變(L858R),這兩種突變是靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼,將會比之前以鉑為基礎的化學治療給患者更長的生存時間,但問題是患者往往在一年左右就會耐葯,也就是靶向藥物無效,如產生了T790M突變。

今天給大家解讀的這篇文獻思路就是:在患者最開始使用靶向藥物且有效的時候,穿插鉑類化療是否就阻止了獲得性耐葯的產生,延長了患者的生存時間。這個理念其實大家都聽說過,不過真正給我自己啟發的是下面這張圖。

如上圖所示,一般癌症患者中有很多癌細胞,比如白色的是對靶向藥物敏感的癌細胞,黑色的是對靶向藥物耐葯的癌細胞。圖片最上面一排的用藥思路是使用靶向藥物如吉非替尼,一直到完全耐葯,也就是靶向藥物耐葯的癌細胞佔了絕對主流,然後開始化療也產生了一定的效果,但是最後癌細胞對化療也耐葯了。此時的癌細胞已經是對靶向藥物、化療都耐葯了,表現出病情進展。

上文圖片的下一行用藥思路是先使用靶向藥物如吉非替尼,先把對靶向藥物敏感的白細胞殺滅一些。不等到靶向藥物耐葯,就開始進行化療,化療這種治療措施不會區分那個癌細胞是攜帶耐葯基因,而是以一定比例殺死活躍增殖的癌細胞。由於白色細胞的數目大大減少,增加了黑色細胞暴露在化療的機會,也就很有可能在這些耐葯細胞增殖和作惡前將其消除,當再次啟用靶向藥物時,患者可能有效的時間就會長,當然這張圖還給了一個「Cure」治癒這個理想化的詞。

當然也不是完全做了這麼個設想,文獻也做了研究。這是一項臨床II期研究,對於存在EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺腺癌患者,第1-56天,每天使用吉非替尼250mg,然後2周的空窗期(不使用任何藥物),然後在第71天、第92天,第113天進行化療,化療方案為順鉑(80mg/m2)聯合多西他賽(60mg/m2),在第134天開始重新使用吉非替尼直至病情進展。這項研究主要評估兩年的無進展生存期比例。

如上圖所示,34名患者中有33名符合入組條件,其中12名患者的無進展生存期PFS達到了2年。本研究的無進展生存期PFS為1年、2年、3年和5年的比例分別是67%、40.2%、36.9%和22%,中位無進展生存期PFS為19.5個月,而IPASS研究吉非替尼單葯治療的PFS僅為9.5個月,多出了一倍多。這一研究的總生存期OS為1年、2年、3年和5年的比例分別是90.6%、71.9%、64.8%和36.5%,中位總生存期為48個月,IPASS單葯吉非替尼治療的OS為21.6個月,這中間也相差了一倍多。

上圖所示為這些臨床實驗的患者效果,33名患者中,單獨易瑞沙藥物就有5個人吃到5年還沒有耐葯,在研究分析時仍在繼續使用易瑞沙治療。33個患者中總生存期超過5年的有10個人,這一數據是非常可觀,要知道這是在用一代靶向藥物易瑞沙的效果。當然我們不知道如果在患者病情進展後,檢測基因突變,分析原因再次間隔化療,或者在第三代靶向藥物奧希替尼(泰瑞沙)重新這麼用,必要時在配合抗血管生成的靶向藥物、免疫治療藥物PD-1等,是否真就可以向著七八年、十年,甚至治癒方向上奔了。

關於這篇文獻就給大家分析到這裡,詳細的請參閱參考文獻。這篇給我們提出的一些思考如下,也就是我們從這個文獻里學到什麼?

  • 雖然是II期臨床研究,但是數據很明顯,如果是在吉非替尼使用不到2個月的時候,開始3個療程的化療(順鉑和多西他賽),在第4個月左右的時候,重新啟用吉非替尼,患者的無進展生存期和總生存期都明顯延長。穿插化療的這個時間點可能是很重要的,太早和太晚都不好。太早則對靶向藥物敏感的癌細胞還大量存在,化療時對耐葯的癌細胞殺傷效果也不是很好。太晚則耐葯的癌細胞比例太大,即使是化療也殺死不完全。是否有更好的時間不知道,不過如果必要時配合一些基因檢測等分子診斷的結果,也許就會好一些。
  • 是否易瑞沙這種第一代靶向藥物耐葯之後,在第三代靶向藥物奧希替尼上可以故技重施呢?答案是不知道。因為癌細胞越是往後,基因突變越是複雜,整個癌症病灶的癌細胞群落越多,可能對奧希替尼的耐葯基因突變有很多,耐葯的癌細胞也很多,所以即便是使用化療也不一定能有太好的殺滅效果。
  • 靶向治療中間穿插化療,是否可以將化療改為放療、抗血管生成的靶向藥物、免疫治療呢?邏輯上可以,但是效果可能會是有一定的不確定性,化療雖然耐受性不好,但是其對癌細胞的殺滅作用是沒有選擇性的,至少是沒有選擇哪個特定的基因突變來殺滅,這就是清除「耐葯腫瘤君」的原因。
  • 我們之前一直提倡一個理念,把每一種靶向藥物的價值用盡,一直到徹底耐葯,那麼如果這樣是否也意味著耐葯的癌細胞比例會極大比例增加,後續沒有了多少路。也許在稍微有些耐葯跡象的時候,去做檢測發現耐葯原因,及早處理會不會更好?

最後講述一個故事來簡單總結一下本文的邏輯:假如你手裡有一把石子(比作本文的化療),你面前有1000個人,其中一個人是禿子(比作本文的耐葯癌細胞),你如果直接將這把石子丟向那1000個人,有多大概率會砸中那個禿子?概率是很低的。但是如果你使用一種辦法(也就是本文的靶向藥物)預先將950個不是禿子的給分出去了,現在向那50個人拋石子,則就會有很大的概率砸中那個禿子。

參考文獻:

Kanda S,et al., Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Cancer. 2015 Sep;89(3):287-93.

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