肺癌可「治癒」？別高興的太早！

02-03

這是一個很標題黨的文章，但是我們將通過一篇文獻研究來一步步思考這個終極問題——「肺癌治癒的可能性」。坦白地說，我們對腫瘤進行長期控制還是可能的，但是說到治癒，這簡直是會被內行人笑話，但是我想每一個癌症患者和家屬幾乎都思考過這個問題。

今天給大家寫這個文章，源自於一篇文獻，我在這個文獻的一個圖片里看到了「Cure」，中文意思也就是治癒，當然也不是說真就是「肺癌可以治癒」了。這個圖讓我想到了很多。我簡單將這個文獻的數據和意思給大家解讀一下，然後我們一起來思考，從很多臨床試驗研究中可以想到什麼。這可能比單純數據解讀更加重要，同時也是我們致力於去做的事情。

首先概述一下基本知識，肺癌是我國發病率和死亡率排名第一的癌症種類，肺癌中的非小細胞肺腺癌亞型有較高的EGFR基因突變，EGFR基因突變中較為常見的是19外顯子缺失（19del）和21外顯子缺失突變（L858R），這兩種突變是靶向藥物如吉非替尼、厄洛替尼，將會比之前以鉑為基礎的化學治療給患者更長的生存時間，但問題是患者往往在一年左右就會耐葯，也就是靶向藥物無效，如產生了T790M突變。

今天給大家解讀的這篇文獻思路就是：在患者最開始使用靶向藥物且有效的時候，穿插鉑類化療是否就阻止了獲得性耐葯的產生，延長了患者的生存時間。這個理念其實大家都聽說過，不過真正給我自己啟發的是下面這張圖。

如上圖所示，一般癌症患者中有很多癌細胞，比如白色的是對靶向藥物敏感的癌細胞，黑色的是對靶向藥物耐葯的癌細胞。圖片最上面一排的用藥思路是使用靶向藥物如吉非替尼，一直到完全耐葯，也就是靶向藥物耐葯的癌細胞佔了絕對主流，然後開始化療也產生了一定的效果，但是最後癌細胞對化療也耐葯了。此時的癌細胞已經是對靶向藥物、化療都耐葯了，表現出病情進展。

上文圖片的下一行用藥思路是先使用靶向藥物如吉非替尼，先把對靶向藥物敏感的白細胞殺滅一些。不等到靶向藥物耐葯，就開始進行化療，化療這種治療措施不會區分那個癌細胞是攜帶耐葯基因，而是以一定比例殺死活躍增殖的癌細胞。由於白色細胞的數目大大減少，增加了黑色細胞暴露在化療的機會，也就很有可能在這些耐葯細胞增殖和作惡前將其消除，當再次啟用靶向藥物時，患者可能有效的時間就會長，當然這張圖還給了一個「Cure」治癒這個理想化的詞。

當然也不是完全做了這麼個設想，文獻也做了研究。這是一項臨床II期研究，對於存在EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺腺癌患者，第1-56天，每天使用吉非替尼250mg，然後2周的空窗期（不使用任何藥物），然後在第71天、第92天，第113天進行化療，化療方案為順鉑（80mg/m2）聯合多西他賽（60mg/m2），在第134天開始重新使用吉非替尼直至病情進展。這項研究主要評估兩年的無進展生存期比例。

如上圖所示，34名患者中有33名符合入組條件，其中12名患者的無進展生存期PFS達到了2年。本研究的無進展生存期PFS為1年、2年、3年和5年的比例分別是67%、40.2%、36.9%和22%，中位無進展生存期PFS為19.5個月，而IPASS研究吉非替尼單葯治療的PFS僅為9.5個月，多出了一倍多。這一研究的總生存期OS為1年、2年、3年和5年的比例分別是90.6%、71.9%、64.8%和36.5%，中位總生存期為48個月，IPASS單葯吉非替尼治療的OS為21.6個月，這中間也相差了一倍多。

上圖所示為這些臨床實驗的患者效果，33名患者中，單獨易瑞沙藥物就有5個人吃到5年還沒有耐葯，在研究分析時仍在繼續使用易瑞沙治療。33個患者中總生存期超過5年的有10個人，這一數據是非常可觀，要知道這是在用一代靶向藥物易瑞沙的效果。當然我們不知道如果在患者病情進展後，檢測基因突變，分析原因再次間隔化療，或者在第三代靶向藥物奧希替尼（泰瑞沙）重新這麼用，必要時在配合抗血管生成的靶向藥物、免疫治療藥物PD-1等，是否真就可以向著七八年、十年，甚至治癒方向上奔了。

關於這篇文獻就給大家分析到這裡，詳細的請參閱參考文獻。這篇給我們提出的一些思考如下，也就是我們從這個文獻里學到什麼？

雖然是II期臨床研究，但是數據很明顯，如果是在吉非替尼使用不到2個月的時候，開始3個療程的化療（順鉑和多西他賽），在第4個月左右的時候，重新啟用吉非替尼，患者的無進展生存期和總生存期都明顯延長。穿插化療的這個時間點可能是很重要的，太早和太晚都不好。太早則對靶向藥物敏感的癌細胞還大量存在，化療時對耐葯的癌細胞殺傷效果也不是很好。太晚則耐葯的癌細胞比例太大，即使是化療也殺死不完全。是否有更好的時間不知道，不過如果必要時配合一些基因檢測等分子診斷的結果，也許就會好一些。
是否易瑞沙這種第一代靶向藥物耐葯之後，在第三代靶向藥物奧希替尼上可以故技重施呢？答案是不知道。因為癌細胞越是往後，基因突變越是複雜，整個癌症病灶的癌細胞群落越多，可能對奧希替尼的耐葯基因突變有很多，耐葯的癌細胞也很多，所以即便是使用化療也不一定能有太好的殺滅效果。
靶向治療中間穿插化療，是否可以將化療改為放療、抗血管生成的靶向藥物、免疫治療呢？邏輯上可以，但是效果可能會是有一定的不確定性，化療雖然耐受性不好，但是其對癌細胞的殺滅作用是沒有選擇性的，至少是沒有選擇哪個特定的基因突變來殺滅，這就是清除「耐葯腫瘤君」的原因。
我們之前一直提倡一個理念，把每一種靶向藥物的價值用盡，一直到徹底耐葯，那麼如果這樣是否也意味著耐葯的癌細胞比例會極大比例增加，後續沒有了多少路。也許在稍微有些耐葯跡象的時候，去做檢測發現耐葯原因，及早處理會不會更好？

最後講述一個故事來簡單總結一下本文的邏輯：假如你手裡有一把石子（比作本文的化療），你面前有1000個人，其中一個人是禿子（比作本文的耐葯癌細胞），你如果直接將這把石子丟向那1000個人，有多大概率會砸中那個禿子？概率是很低的。但是如果你使用一種辦法（也就是本文的靶向藥物）預先將950個不是禿子的給分出去了，現在向那50個人拋石子，則就會有很大的概率砸中那個禿子。

參考文獻：

Kanda S，et al., Cytotoxic chemotherapy may overcome the development of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) therapy. Lung Cancer. 2015 Sep;89(3):287-93.