ESMO 2017肺癌免疫治療和靶向治療藥物最新進展小結

前言

每年腫瘤內科年會都是抗腫瘤藥物的盛會，尤其是ASCO和ESMO。歐洲臨床腫瘤協會2017年會（ESMO 2017）剛剛落幕，其中有多項關於肺癌藥物研究（及其他）的進展，我們對此進行了匯總和解讀。

主要的肺癌研究都是針對不可手術的局部晚期（III期）和/或晚期（IV期）肺癌的靶向治療和免疫治療，文中如不做特意申明則所講皆為非小細胞肺癌。

肺癌及治療基本知識：

• 肺癌常分為非小細胞肺癌(NSCLC，約佔全部肺癌80-85％)與小細胞肺癌(SCLC，約佔全部肺癌15-20％)
• 根據美國NCI- SEER癌症統計 (1996－2002)，III期患者約37%，IV期患者約佔39%。
• 根據陳萬青等人估計，我國2015年新發肺癌患者73.33萬。
• IIIA期可手術肺癌目前標準治療是手術+放化療綜合治療。
• IIIA不可手術肺癌以及IIIB標準治療為同步放化療。
• IV期肺癌標註治療為全身治療（化療或靶向治療或免疫治療）聯合局部放療。

重磅藥物進展1：阿斯利康抗PD-L1免疫治療藥物

Durvalumab可能成為III期不可手術肺癌患者的輔助治療

藥品Durvalumab：

阿斯利康研發的抗PD-L1免疫治療藥物，目前已獲得美國FDA審批用於治療晚期或轉移性尿路上皮癌。2017年7月31日，Durvalumab獲得突破性藥物治療，治療局部晚期不可切除的非小細胞肺癌。根據以往經驗，預計10月底左右會獲得FDA正式審批。

生產廠家：阿斯利康

國內是否審批：沒有

治療費用：預計每月1.5萬美元

關鍵臨床試驗：III期臨床試驗PACIFIC試驗

臨床試驗的背景和潛在影響：

對於不可手術的III期NSCLC患者，治療模式在過去幾十年經歷了幾次變遷：從1980的單純放療，到1990年的放療聯合化療；2000年同步放化療一直到現在。患者的中位生存時間（OS）從10個月延長至18個月。目前不可手術的III期NSCLC患者的標準治療仍然是含鉑類同步放化療（鉑類雙葯化療，放療總劑量60-70Gy，每次2Gy）。目前除了臨床試驗以外，在III期NSCLC患者中尚未應用靶向藥物或免疫治療。阿斯利康發起和贊助這個臨床試驗，在商業上是希望在III期不可手術的患者接受標準治療之後將抗PD-L1的免疫治療藥物Imfinzi (Durvalumab)作為維持治療。

目前PACIFIC試驗除了藥物臨床試驗的金標準總生存時間還未達到外，但其他各項試驗終點都是陽性指標，Durvalumab很有可能獲批成為III期不可手術肺癌患者在標準治療後的輔助治療。在此之前III期不可手術的患者沒有推薦的輔助免疫治療或靶向治療，按照目前的指南推薦，這些患者會在疾病進展後尋求靶向治療。如果獲批應用的話，Durvalumab一方面為患者帶來了獲益，也會給阿斯利康帶來滾滾財源，估計另外一個PD-L1藥物Atezolizumab(atezo)的羅氏會格外眼紅吧。阿斯利康這招妙棋，兵不血刃的在半路上截了其他靶向藥物治療的胡，心疼其他藥廠幾秒鐘，抗腫瘤藥物市場競爭之激烈可見一斑啊。

PACIFIC臨床試驗（NCT02125461）：

一個III期隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心臨床試驗。

主要終點：

總生存OS以及無進展生存PFS；這兩個指標都是預計從基線到5年的時間。

次要終點：

• 24個月的總生存（OS24）
• 緩解持續時間（DoR），客觀緩解率（ORR）
• 12個月無進展生存率（APF12），18個月無進展生存率（APF18）
• 患者死亡或遠處轉移的時間（TTDM指放療部位之外任何的新病變）
• 安全性

入組情況：

未切除的局部晚期（III期）NSCL，PD-L1表達任何水平均可（大部分低於25%），在經過≥2個周期的以鉑類為基礎的放化療治療後，沒有疾病進展。體力評分PS為0或1分，預計生存時間大長於12周。

研究過程：在病人接受放化療治療1-42天之後，26個國家和235個中心入組的713名患者被以2:1的比例隨機分配到Durvalumab 組（10 mg/kg靜脈注射，每2周1次，473例）和安慰劑組（236例），最長治療時間12個月。病人以年齡、性別、吸煙史分類。713人入組隨機（約53%為IIIA期患者），709人接受治療，Durvalumab組15.4%的患者和安慰劑組9.8%的患者因為副作用終止試驗。

2014年5月7日開始試驗，截止到主要完成時間2017年2月13日，中位隨訪時間為14.5個月。

PACIFIC臨床試驗結果：療效

PACIFIC臨床試驗結果：最常見不良事件

仍需要更成熟的隨訪數據來評估Durvalumab為對總生存的影響，但是從其他各項指標得陽性結果、耐受性良好以及整體無需PD-L1高表達的情況來看，Durvalumab極有可能成為III期不可手術患者在標準治療後有效的輔助治療。目前Durvalumab是第一個給III期NSCLC患者帶來PFS顯著獲益的免疫檢查點抑製劑。

此前已有很多證據表明放療和免疫治療之間有協同效應及遠隔效應等，我們此前也發表過相關文章論述放療能提升免疫治療的應答率TOMO刀放療+抗PD-1免疫治療複發的鼻咽癌患者實例報道：強強聯手，療效顯著。但亦如其他放療聯合免疫治療一樣，儘管證據表明放療能提升腫瘤的PD-L1表達，Durvalumab和同步放化療的作用機理還不是非常明確，還需要進一步的研究來明確免疫治療的治療時機和給葯療程，以及如何篩選更適合的患者等。

目前，PACIFIC研究的結果已經發布在新英格蘭雜誌上。

重磅藥物進展2：阿斯利康的奧希替尼（泰瑞莎）可能成為T790M突變和EGFR突變患者的一線治療

藥品Tagrisso(osimertinib,奧希替尼,AZD9291)，國內名稱泰瑞沙。

生產廠家：阿斯利康

國內是否審批：

2017年3月24日CFDA審批，用於既往經表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑(TKI)治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治療。

治療費用：預計RMB 51000/月，目前中華慈善總會有買4贈8，2017年7月24日開始，具體可以通過http://www.tagrissoccf.org.cn/了解。

• 城鄉低保援助模式：符合條件的低保患者可直接申請援助，經項目審批後獲得援助直至病情進展。因為援助數量有限，滿足上述條件並不等於一定能得到援助。
• 非低保援助模式：全額自費連續服藥滿4個月，經項目審批後第一階段最多可以獲得8個月的援助藥品，第一階段援助結束。後患者再次全額自費連續服藥滿3個月，項目再次審批後,第二階段可以獲得藥品援助直至病情進展。因為援助數量有限，滿足上述條件並不等於一定能得到援助。

臨床試驗的背景和潛在影響：

西方肺癌患者約有15%的EGFR突變，我國非小細胞肺癌患者中，約有35%發生EGFR突變，而接受過一代和二代EGFR-TKI藥物（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）治療的EGFR突變患者中，約三分之二患者會由於T790M突變而產生耐葯 ，導致疾病再次進展。按照目前的標準治療方案，此時奧希替尼是耐葯後患者的選擇。奧西替尼是第三代，不可逆的EGFR-TKI，對EFGR敏感突變和EGFRT790M耐葯突變均有效，能夠透過血腦屏障。

但是FLAURA試驗的結果很有可能使得奧希替尼成為EGFR突變陽性患者的一線治療，可能直接滅掉目前的一線和二線的EGFR靶向藥物。對比阿斯利康抗PD-L1免疫治療藥物Durvalumab的兵不血刃，奧希替尼對EGFR一代和二代藥物可謂是一血花四濺。阿斯利康在肺癌靶向和免疫治療領域實在是霸氣外露啊，前面抗PD-L1截胡，後面靶向藥物開掛，可能會秒殺一些藥廠，肺癌靶向藥物（含免疫治療）市場的競爭真的是前所未有的殘酷啊。

關鍵臨床試驗：

III期、雙盲、隨機的臨床試驗FLAURA (NCT02296125)

入組患者：

既往未接受過EGFR-TKI/系統抗腫瘤治療的進展期NSCLC成年患者，確認有Ex19del或L858R突變，中樞系統轉移病灶穩定。隨機分配患者奧希替尼治療組279例， 80 mg/天；標準治療組277例，吉非替尼（易瑞沙）250 mg/天，厄洛替尼（特羅凱）150 mg /天。病人被按突變狀態（Ex19del 和L858R）和種族（亞洲人和非亞洲人）分層。

主要終點：無進展生存期。

次要終點：客觀緩解率ORR，緩解持續時間DoR，總生存OS，安全性等

FLAURA試驗療效對比：

FLAURA對於是否有中樞神經CNS轉移的肺癌患者：

備註：FLAURA研究中，CNS轉移並不是一個分層因素，兩組並不完全均衡（奧希替尼組19%；標準治療組23%）。並沒有要求對所有的患者進行腦部MRI掃描，因此並不能前瞻性的評價顱內CNS響應率。

FLAURA試驗不良事件對比：

一直的用藥標準都是一線，然後二線，三線，為什麼FLAUAR研究會取得成功？目前認為，在初治的EGFR突變患者中，存在T790M陽性的亞克隆，而奧希替尼是目前所有EGFR TKIs中，專門靶向T790M突變和EGFR敏感的突變的三代TKI。

如果以奧希替尼作為一線治療，那麼患者的OS能否進一步改善？目前，FLAURA研究的OS數據還未達到，需要等待更長的時間。另一個需要思考的問題是，奧希替尼耐葯的患者，如何選擇後續的治療？目前對於奧希替尼一線治療的耐葯機制尚未明確。目前，FLAURA研究也正在進行相關耐葯機制分析，值得期待。

藥物進展3：抗PD-1免疫治療藥物Keytruda更新臨床數據

藥品：Keytruda

藥廠：Merck

國內是否審批：沒有

治療費用：根據體重一療程 RMB3萬上下

臨床試驗Keynote-021（NCT02039674）結果更新：

臨床設計：

招募了123位晚期初治的非小細胞肺癌患者，60位接受Keytrude聯合培美曲塞和卡鉑化療，63位患者僅接受接受培美曲塞和卡鉑化療。其他招募的條件包括：患者之前沒有接受過化療，IIIB期或IV期，非鱗狀非小細胞肺癌患者，沒有EGFR、ALK基因突變。

2017年5月份FDA審批時的臨床試驗結果：

• Keytruda聯合化療組的中位無進展生存PFS為13個月
• 單獨化療組PFS為8.9個月
• 在10.6個月的中位隨訪時間內，這兩組的患者生存沒有差別
• 兩組共計27位患者死亡，預計兩組患者6個月生存率都高於90%。

5月份的時候FDA根據此臨床試驗結果審批Keytruda聯合化療作為晚期肺癌患者的一線治療。

剛剛落幕的2017年ESMO會議上，Merck更新了這個II期臨床試驗的結果，看起來比之前5月份公布的數據靠譜了很多：

PFS和ORR的對比還是蠻顯著的，中位OS雖然未達到，但目前Keytrude聯合組已經顯示出優勢。

總體上看，Keytrude聯合化療的結果還是不錯的，未來OS的結果也可能會更好。這是晚期肺癌一線治療多年來的革命性進步，但聯合化療相對於化療的副作用進一步增強，赴香港澳門等地自行購買用藥的患者和家屬一定要謹慎。

國內目前在開展多個類似臨床試驗PD-1或PD-L1聯合或不聯合雙葯化療治療晚期肺癌，感興趣的患者和家屬可以登陸http://www.chinadrugtrials.org.cn進一步了解詳細信息：

• 百濟神州目前正在開展II期臨床試驗，招募60名患者研究抗PD-1單克隆抗體BGB-A317聯合化療作為中國局部晚期或轉移性肺癌受試者的一線治療。查詢登記號：CTR20170361即可。
• 施貴寶國內III期臨床試驗，比較nivolumab聯合含鉑劑二聯化療（H組）與含鉑劑二聯化療（I組）的OS，查詢登記號CTR20170340即可。
• 恆瑞醫藥SHR-1210聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者的III期臨床研究，計劃招募412個晚期患者，查詢登記號：CTR20170322。
• 羅氏（中國）III期臨床試驗，既往未接受過化療的IV期非鱗狀非小細胞肺癌，評價Atezolizumab聯合化療和培美曲塞治療非小細胞肺癌的研究。登記號：CTR20170064。
• MerckIII期臨床試驗化療聯合或不聯合pembrolizumab在轉移性鱗狀非小細胞肺癌一線治療，登記號：CTR20170044。

其他肺癌藥物進展

1、羅氏 Atezolizumab（atezo）用於PD-L1陽性（IHC採用SP142和22C3檢測）NSCLC二線及以上治療的療效：來自OAK研究的結果

背景：

在III期臨床試驗OAK中，招募了既往經治的晚期NSCLC，對比atezo和多西他賽治療，無論患者的PD-L1表達水平（VENTANA PD-L1 SP142 IHC檢測），中位總生存OS顯著延長。儘管atezo的療效與腫瘤細胞（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）的PD-L1表達相關，但PD-L1表達陰性（例如TC0和IC0）的患者，接受atezo治療後OS也得到顯著改善（HR=0.75；95%CI：0.59-0.96）。為進一步確定不同PD-L1檢測方法這些結果的一致性，研究人員在SP142和Dako 22C3 pharmDx PD-L1 IHC檢測陽性的亞組患者中，評估了atezo治療的療效。

方法：

採用了SP142前瞻性檢測和22C3回顧性檢測PD-L1的表達。SP142檢測腫瘤細胞（TC）和腫瘤浸潤免疫細胞（IC）的PD-L1表達，而22C3通過對細胞膜染色給出一個腫瘤比例評分（TPS）。

結果：

意向治療（ITT）共850例患者，其中400例患者有22C3檢測的結果（定義為標誌物可評估人群BEP）。BEP人群對比ITT人群，以及PD-L1亞組患病率的臨床數據總結見下表。SP142檢測PD-L1陰性（TC0和IC0）的患者，其中大多數患者（77%）22C3檢測也為陰性（TPS<1%）。兩種方法都檢測為PD-L1陰性的患者，接受atezo治療的OS獲益相當。分別採用兩種方法檢測為PD-L1最高表達的亞組（SP142檢測TC3或IC3；或22C3評估TPS>=50%），均觀察到顯著的臨床獲益。

結論：

在BEP人群中，PD-L1不同亞組患病率和此前兩種檢測方式的報告一致。大多數SP142檢測為PD-L1陰性的患者，22C3檢測也是陰性。任意一種方法檢測為PD-L1陰性的患者，從atezo治療中（atezo對比多西他賽）的生存獲益和OAK試驗總體人群的獲益是相當的。這些數據證實無論哪種方法檢測為PD-L1陰性的患者，atezo的治療都能帶來生存獲益。

2、接受PD-1/PD-L1單抗治療（IO）的NSCLC患者，超進展（hyperprogressive disease, HPD）現象頻繁出現，患者和家屬要格外小心。

背景：

採用腫瘤生長速度（TGR），研究者在過往的單中心接受單抗IO治療的89例NSCLC患者中，發現HPD的發生率為10%。在這一回顧性分析中，研究者在一個更大的多中心隊列中，評估接受單抗免疫治療的晚期NSCLC中，超進展HPD的發生情況。

方法：

研究者收集了2012年11月至2017年3月期間在5個中心接受單抗免疫治療的NSCLC患者的臨床和影像學數據，進行回顧性分析。研究的入組條件如下：每一個患者在免疫治療前，基線和免疫治療過程中，分別至少進行過3次CT掃描，患者的所有影像學數據在統一的研究中心由資深的影像學家統一評估，採用RECIST 1.1標準進行評價。研究者分別計算免疫治療基線時的腫瘤生長速度TGR（基線的CT掃描對比前一次CT掃描），免疫治療過程中的腫瘤生長速度（[n+1]CT掃描vs. 基線CT掃描），以及兩者之間每個月腫瘤生長速度TGR的變化值。如果絕對腫瘤生長速度的變化值增加了至少50%，則定義為HPD。研究者估計了患者的中位PFS和中位OS，並將HPD和非HPD患者進行對比。

結果：

共242例患者符合入組條件，64%為男性，50%為65歲或以上，51%為吸煙者，10%的患者體力評分PS評分>=2分，63%為腺癌，19%的NSCLC有Kras突變，2%患者有EGFR突變，2%為ALK重拍，35%的分子狀態未知。12%的患者PD-L1表達陽性，11%表達陰性，77%的表達水平未知，90%以上的患者是在二線及以上治療時接受PD-1抑製劑單葯治療。接受免疫治療的ORR為15%，中位PFS為3.9個月（95%CI：3-5）；中位OS為13.4個月（95%CI：9-42）。中位隨訪時間為10個月（8，12）。

相比於基線，64%的患者接受免疫治療過程中，腫瘤生長速度下降，36%的患者腫瘤生長速度升高。40例（16%）患者出現超進展HPD。僅3例（1.2%）患者確認為假性進展，其中2例最初評價為HPD。對比HPD和非HPD患者，基線的腫瘤突變負荷，臨床，分子，病理特徵，PD-L1狀態，接受免疫治療之前的應答率均無顯著差異。相比於非HPD患者，超進展HPD患者的中位PFS和中位OS顯著更短，分別為1.4個月vs.4.9個月（P<0.001）和3.4個月vs.17個月（P<0.001）。

結論：

242例接受免疫治療的晚期NSCLC患者中，HPD的發生率為16%，導致患者的生存期顯著更短。後續需要進一步分析這類患者的特徵。

3、Lorlatinib治療ROS1陽性的NSCLC的初步療效和安全性分析

背景：

大多數ROS1重排的NSCLC最初對克唑替尼治療敏感，但最終都會出現耐葯，耐葯後的有效治療藥物非常有限。Lorlatinib是一個有效的、可以穿透血腦屏障的TKI，在這個試驗的I期研究中，Lorlatinib治療ROS1陽性的患者時ORR為50%。這部分患者多數都有中樞神經系統（CNS）轉移，且多數既往接受過克唑替尼治療。這個II期研究，評估lorlatinib的抗腫瘤療效和安全性。

方法：

這個正在進行中的II期研究(NCT01970865)，入組了ROS1陽性的NSCLC患者，允許有癥狀/或無癥狀的既往未接受過／或接受過CNS轉移治療患者入組，對患者既往的治療類型或線數沒有要求。患者接受lorlatinib 100mg／治療。主要終點為全身和顱內的抗腫瘤療效，由獨立評估委員會評估ORR和顱內ORR。

結果：

共23例ROS1陽性的NSCLC患者接受治療，其中12例患者合併CNS轉移，16例患者既往接受過克唑替尼治療，1例患者既往接受過克唑替尼和色瑞替尼治療。研究者評估總緩解率ORR為34.8%（8/23；95%CI：16.4-57.3），療效最佳的是病情穩定的11例患者（47.8%），疾病進展的患者2例（8.7%）。12周的疾病控制率為73.9%（17/23；95%CI：51.6-89.8）。

在隨訪3.5-7.0個月後，其中8例患者確認疾病緩解，3例患者進展，其餘患者仍在隨訪中（範圍：5.6-8.3個月）。顱內ORR為25%（3/12；95%CI：5.5-57.2）。最常見的治療相關的不良事件為高膽固醇血症（95.7%）和高甘油三酯血症（69.6%），採用他汀或其他降血脂藥物都可以很好的緩解。其他治療相關的AE包括外周血水腫（34.8%）和認知功能影響（30.4%）。26.1%和17.4%的患者發生治療相關的中斷和劑量調整。沒有患者因為治療相關的不良事件永久停葯或死亡。大多數的患者仍在治療中。

結論：

在多數接受過克唑替尼治療和合併CNS轉移的ROS1陽性的NSCLC患者中，Lorlatinib顯示出臨床療效。總體而言，Lorlatinib的耐受性較好，其中血脂升高是最常見的治療相關的不良反應。

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參考資料：

http://www.esmo.org

Antonia SJ et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. NEJM; Published online September 8, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1709937.

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