張辰宇：我不喜歡孟山都，但說我反對轉基因是完全失實的

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編者按

最近幾年以來，南京大學張辰宇教授有關小RNA研究的文章，有較大爭議，主要在於是否植物來源的小RNA能夠進入動物體內。科學界一直不是很相信，其中一個主要因素是其結果能否被其他人重複。而另外還有一個問題是，有些反對轉基因農作物的人聲稱張辰宇教授反對轉基因，在今天這篇訪談文章中，張教授談到自己最新研究工作的同時，首次回應這種說法，明確表示他的觀點。從科學研究常規來看，可否重複其結果可以由科學同行作出判定，也是相對容易的；而對於如何看待轉基因這一牽涉較廣的問題，讀者可自行做出判斷。張教授最新科學論文也被《紐約時報》和《科學》雜誌簡約報道。本文不代表《知識分子》編輯部的觀點，歡迎學術爭鳴。

撰文 | 黃永明 張晗

責編 | 李曉明

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

南京大學生物學家張辰宇的研究不缺乏支持者——它被反對轉基因的人士當成匕首，因為張辰宇聲稱首次發現食物中的植物microRNA能夠被人體吸收，進而對人體產生影響。同時，大量的同行仍持懷疑態度。因為這看起來太違反生物學「常識」了：微小核糖核酸（microRNA, miRNA）是一類約19-24個氨基酸大小的非編碼單鏈RNA，這種小分子應該是不穩定的，被動物吃進身體後很快就會被降解，不可能被完整吸收，遑論具有功能。多年來，張辰宇團隊投給國際頂級期刊Science、Nature和Cell的論文反覆被拒。

在最新的一篇研究論文中，張辰宇團隊報道，他們在蜜蜂中再次證實了這種植物對動物的跨界調控——蜜蜂幼蟲是發育成蜂王還是工蜂，其食物中的植物microRNA在發揮作用。這一研究結果發表在8月31日的PloS Genetics上。

對於在蜜蜂中的新發現，張辰宇說「非常令人激動」。他認為，這不但進一步證實了他此前的假說，更重要的是表明microRNA是動物和植物共進化的媒介因子，而這個因子是自達爾文提出進化論以來所未知的。

這項新發現受到了Science雜誌、《紐約時報》等媒體的關注。在接受《紐約時報》採訪時，加州大學聖迭戈分校的細胞和分子醫學教授付向東稱張辰宇等人「做了一個細緻的工作」，非常有趣；耶魯大學的醫學和病理學教授菲利普·阿斯肯納瑟（Philip Askenase）則稱「這是個大事」。

南方科技大學講座教授、食品營養與安全研究所所長郭紅衛就此評論道：「這是非常有意思的工作，通過採集和比較蜜蜂食物中的miRNA，發現蜂糧中特異miRNA能夠靶向蜜蜂體內發育調控蛋白，影響蜂群三型分化。從植物源特異miRNA的發現到分子機制的解釋，都表明了種間miRNA傳遞的重大生物學意義。」

「食物能夠影響攝食者的生長發育並不稀奇，但是以miRNA形式來調控攝食者發育，令人好奇和興奮！那麼攝食者和食物的固定關係是否為自然選擇的結果，這些miRNA是否會存在物種間的流動，能否影響到人本身的發育，這些都是值得去思考和探索的問題，回答這些問題對未來可能在人類飲食方式，疾病診斷和治療方面產生革命性的影響」，郭紅衛表示。

8月30日晚，《知識分子》科學新聞實驗室特邀編輯黃永明與張辰宇教授進行長談。張辰宇詳細介紹了他的最新發現，他所遭遇的「誤解」和「偏見」，並首次正面回應其發現對於轉基因食品安全性究竟意味著什麼。

「一個最好的切入點」

黃永明：最近發表的這篇文章，你們的主要發現是什麼？有什麼特別的地方？

張辰宇：我們知道，蜜蜂一出生的時候，所有的基因型都是相同的，都是雌性的。一小部分吃了蜂王漿，變成了蜂王。絕大部分吃的是蜂糧，就是花粉和蜂蜜的混合物，變成了工蜂。原來關於這一形成機制的研究，大部分都集中在蜂王漿領域，認為蜂王漿有很多的營養素、蛋白和糖，或者有雌激素等等，能夠刺激幼蟲發育成蜂王。

5年前，我們發了食物中的microRNA能夠被吸收，而且吸收以後能夠被送到相關的組織和器官中去，跨界調控動物的基因，產生生物學作用。在這個基礎上，就有了我們「南京學派」越來越成熟的假說——由於細胞外RNA的穩定性，細胞外RNA介導了物種間的共進化與適應。

達爾文發現生物進化以來，我們知道生物之間會互相作用、影響、適應，但共同進化適應環境的媒介實際上一直不是很清楚。在我們之前，從來沒有發現這麼穩定的小分子能夠在物種間互相傳輸。

蜜蜂是社會性的動物，其社會性的產生與它的層階有特別重要的關係。層階的重要性體現在，一個蜂巢里，絕大部分是工蜂，還有一些護士蜂等等，只有一個蜂王。但它們基因型都是相同的，只是食物的不同影響了它們的表型。這是驗證我們大的假說的一個最好的切入點。

我們在6年前開始著手這個實驗。最開始的時候，我的假說和原來是一樣的：蜂王漿里的某種物質——可能是植物microRNA——促進了蜂王的生長。有了這個假說以後，我的合作者把蜂王漿、蜂糧、花粉以及蜂蜜的樣本都從養蜂人手裡拿回來。然後我們非常驚奇地發現，蜂王漿里microRNA的總數特別少，而且99.9%都是動物的。考慮到蜂王漿不是蜜蜂採過來的，而是從蜜蜂的背囊裡面分泌出來的，所以它裡面動物的microRNA多是正確的。

在蜂糧和花粉裡面，就發現了大量的植物microRNA。在這一結果的基礎上，陳熹和他的學生討論了以後就跟我說，「張老師，你的那個假說可能是錯的，因為microRNA的作用都是抑制性的，如果大部分蜜蜂吃了蜂糧以後，卵巢不能發育，體重和體長變小，那麼抑制性的作用不應該是在蜂王漿里，而是蜂糧裡面。」

蜂糧和蜂王漿有一個特別大的區別，是有很大量的植物microRNA，所以陳熹認為，是蜂糧里的植物microRNA通過抑制蜜蜂幼蟲的卵巢以及整體的生長發育，使之變成了工蜂。然後他們就展開了一系列的實驗，實驗的結果證實他是對的：蜂糧里的植物microRNA，包括其他某些小RNA，通過抑制蜜蜂發育所需要的某些特定通路，抑制了蜜蜂整體的發育，使之變成了工蜂。這一結果的分子生物學機制，又在果蠅身上得到了實驗驗證。因為果蠅本身不是以花粉作為食物的，所以它的食物里沒有植物microRNA。

植物microRNA對於抑制蜜蜂的生長發育應該是個必要條件，或許不是一個充要條件，可能還需要別的因素共同作用。但是如果自然界沒有這些microRNA的話，蜜蜂的社會階層是形成不了的。即便蜂群能夠產生有功能的蜂王，它們也產生不了工蜂，那麼蜂群就會消失，最後蜜蜂就會消亡。由於三分之二的植物是靠蜜蜂授粉的，如果蜜蜂消亡了，三分之二的植物也會消亡，一半到三分之二的動物也會消亡。

在北美，很多特定地方的蜂群消亡了，之前並沒有特別有力的證據去解釋為什麼會這樣。那麼現在就有一種可能性——當地的某些特定植物的microRNA變化了，使得蜂群不能產生足夠的工蜂，只要工蜂的數量不足，蜂群就會解體。

在紐西蘭，有種特殊的花產的蜂蜜，在澳大利亞和紐西蘭是用來治療腫瘤的，但人們根本不知道這種蜂蜜為什麼能治療腫瘤。澳大利亞一位科學家聽了我的故事以後特別興奮，他認為很有可能是這種特殊的植物有特殊的microRNA或者小RNA，當它們包含蜂蜜里，就可以對腫瘤有抑制作用。現在我們正在做這方面的研究。

有意思的是，我們發現，有十幾個重要的microRNA在植物中所起的作用，是使得植物的花變大，花的色澤更鮮艷，香味更大。從另一個角度上講，植物的花實際上是為了吸引蜜蜂來為它傳粉的，然後蜜蜂利用這些microRNA形成了自己的層階。這就是一種共進化。另外還有一個間接的證據，是在靠風傳粉的水稻中，花粉中這些microRNA的表達水平都是很低的。

黃永明：實驗上是怎麼確認就是這些microRNA在起作用呢？

張辰宇：蜜蜂幼蟲吃了蜂王漿不就變成蜂王了嗎？我們在蜂王漿里加上從蜂糧裡面提取的小RNA和我們合成的和蜂糧里一樣的microRNA，蜂王就長不出來了。我們把蜂糧里的RNA剔除以後，再餵給幼蟲，它就會朝著蜂王的方向生長。

黃永明：這次的發現對於研究植物microRNA與人體的關係是否有啟示作用？蜜蜂跟人應該還是很不同的？

張辰宇：有啟示。這次的發現對於跨界調控，或者說細胞外RNA介導物種間的共進化與適應，又提供了一個典型的事例。食物中的microRNA被哺乳動物吸收，實際上只不過是把我們這次的實驗從昆蟲上轉移到哺乳動物和人上而已。當然，機制會更複雜一些。

生命科學最基本的問題，是生命從哪兒來到哪兒去，這實際上就是一個適應，對特定時空環境的適應。你不適應了，對人來說就是得病了。那麼調節這種適應的因子是什麼？如果食物中或環境中有功能的小RNA是主要的，那我們就能從一個全新的角度理解疾病的發生，產生新的藥物和治療方式，並且能夠在一定程度上預測或者預防生命在特定環境變化的時候發展和適應問題。

黃永明：你的研究是很新穎的，在研究過程中最主要的挑戰是什麼？

張辰宇：除了發表上的困難以外，開始的時候負責幾個大的實驗——包括現在一些實驗——的人是根本不信的，這個耽誤時間。其次，蜜蜂的養殖、培養以及實驗，是個大問題，國內很難找。第三，蜜蜂在國內現有的條件下，一年只能做兩季，也就是只能做兩次實驗，這和蜜蜂自身的生長環境相關。第四，做一個好的發現，不光是有表型，分子機制也要做，但是蜜蜂很多時候不存在做分子機制的條件，所以不得不轉成果蠅。因為果蠅是一個模式動物，大家都在做，而蜜蜂不是，所以技術上就做不出來。

我們的實驗都是在實驗室水平做的，我們現在真正能說明共進化的實驗需要在野外去做。比如說，如果北美的某個地方蜂群消亡了，這一地區原來經常采蜜用的植物的microRNA變化了，而且影響了蜜蜂的層階分化，這樣才能真正地證明跨物種的共進化。但我們現在的結論只能是，蜂糧中的植物microRNA抑制了蜜蜂的生長發育，再往前一步就只能是推論。

「約翰·霍普金斯的那小子現在還是質疑」

黃永明：microRNA跨界調控的發現讓很多同行感到驚訝，甚至表示難以置信，應該說在生物學家中不同觀點還是很分明的。這些年來，你的實驗國際上有沒有人重複出來？

張辰宇：太多的人重複出來了，越來越清晰地做出來跨界調控了。食物中的microRNA被哺乳動物的腸道吸收，雖然現在有不少人還在懷疑或者反對，但是世界上很多的研究組已經重複出來了。

舉例來說，大家覺得好像反對者挺多的，是我2012年的那篇文章。該文引用近300次，不過七八篇是反對的，其中只有兩篇是做實驗，而且他們還沒有做到功能，只是說給某些動物餵了特定的食物，在血液或者組織中檢測不到變化。

最近有一個所謂反對的，就更有意思了，他喂小鼠橄欖油，然後沒有檢測到植物的microRNA。這個是挺可笑的，因為植物的microRNA和別的RNA一樣，是水溶性的，油裡面根本不應該有microRNA——如果他的油是化學精鍊出來的。

有40多篇文章說不僅重複了我們的實驗，而且重複了不同microRNA的功能，而且還有一批人也檢測到了動物的microRNA在食物中能夠被吸收。這樣的太多了。

黃永明：我記得2013年那會兒有約翰·霍普金斯大學研究者的文章提出質疑，當時感覺質疑的比較多。那這些年大家的態度有變化嗎？

張辰宇：約翰·霍普金斯的那小子現在還是質疑，但問題是他自己不做實驗，他就是質疑。國內的人總說約翰·霍普金斯的好的實驗室、哈佛的好的實驗室，其實那幾位年齡都比較小，剛建起實驗室，血中的內源性microRNA他們都沒測過。特別是約翰霍普金斯的那位，通過質疑變有名了。問題是他自己還不做實驗！

黃永明：你的文章引用數累計高達兩萬次，但有人說主要是負面引用，這是否屬實？

張辰宇：基本上都是正面的。實際上這裡面大概七八千次是我在美國時的文章，是比較傳統的細胞生物學、生理學的。我回國以後的12000次左右引用，絕大部分都是正面的。

黃永明：那為什麼有這麼多的正面引用，大家還是對您的發現持一個比較保留的態度呢？

張辰宇：國外的反對者最起碼還全部看過我的文章，國內的持保留態度的，我能說100%沒有完全看過我的一篇文章，包括2012年的那篇。大部分心理是，沒覺得重要，反正別人有反對的，我也就反對一下，不顯得跟別人不一樣，而且是國外著名大學的好的實驗室沒重複出來。有的認為重要，但是心裡覺得，為什麼別人都沒做出來，就你做出來了？你憑什麼做出來？這也佔了很大一部分。對於他們來說，真相不重要。重要的是，他們知道這個事，而且居高臨下地評判著，顯示了他們的地位和水平。

還有就是因為利益的，這個利益實際上和他們一部分人不相關，很不幸地被捲入到反轉挺轉的論戰裡面去了。挺轉的人為了證明他們的主張，就得說我的論文是錯的。大部分我的朋友，或者是真正搞學問的，確確實實看了文章，跟我還討論以後，都是沒有什麼疑問的。

還有一個我得說，這個我心裡是不大痛快的。國家自然科學基金委員會力排眾議給了我一個「非共識」資助，我當時非常感激。但是我估計他們受到壓力也大，這個「非共識」的驗收沒有特別公開，這造成了很多人認為這個「非共識」是失敗的。據說還有人要告基金委，說隨隨便便把錢給了我，是浪費，是一種瀆職。這是一個完全不懂行的人，這正義感完全是虛妄的正義感。最近我申請基金委別的項目的時候，很多評委覺得「給他一個非共識，他也沒做出來」。他不說我現在申請的這個項目的科學性、可行性怎麼樣，而是說這個。

黃永明：聽說您這次文章發表前後所花的時間挺長的。

張辰宇：對，兩年半，應該是。

黃永明：這兩年半是說您從最早開始投稿到現在發出來兩年半，是嗎？Nature, Science等期刊多次拒絕了你團隊的論文，你怎麼理解這樣的現象？

張辰宇：Nature，Science對我們以前的發現實際上都有印象的，所以在編輯層面就直接給拒掉了。

投Cell了以後，有4個審稿人，其中兩個意見是完全相反的。一個說你的這個現象根本不新，沒有新穎性，植物中的microRNA在食物中被吸收了之後有作用是別人報道過的，但是他證實他的主張引用的是我們的文章。另一個審稿人說是非常新，但是要求的那些實驗都完全沒道理。我們花了差不多一個月的時間，寫了大概有論文正文三倍量的回應送回給Cell，我們說，你們的審稿人應該只是對科學來評判，不能是情緒化的。我們把情緒性的東西列出來了，我們說為了尊重Cell本身，我們把所有的問題都逐點做了回答。然後編輯說，雖然審稿人的水平不是你期待的那麼科學，但是我們還是不能收。呵呵，那我們就沒什麼話說了。

我們這個文章是宏觀生物學和微觀生物學結合在一起的，實際上宏觀生物學的雜誌不太多，有Current Biology，還有PNAS，然後我們就投了。有審稿意見，但是這些審稿意見其實回不回答都沒太大意義的，都不是科學的。最後只有一個宏觀和微觀之間的了，就是PLoS Genetics，送去了以後再修改回來大概半年多，因為真正的第一作者博士畢業已經兩年了。

黃永明：你剛才提到審稿意見中會有一些情緒性的，為什麼會這樣呢？

張辰宇：第一個說是不新的那個，應該是對蜜蜂領域知道一些，但是對microRNA或者細胞外RNA領域不太了解。他們一輩子都在做蜂王漿怎麼樣，我們做出來了以後呢，這位審稿人應該不是特別喜歡。這個我倒是能夠理解，可能年齡比較大吧，不喜歡這種新的東西。第二個說是特別新的，實際上他對昆蟲一點兒不了解，但是對我們原來的那個哺乳動物能夠把食物中的小RNA吸收的發現很了解但是不信。

黃永明：所以說，可能你發表遇到很多障礙，還是因為很多人其實不管你現在提供的證據是什麼樣的，他是不信的？

張辰宇：對對對對對對對。這個不是我們現在能控制的。說句玩笑話，如果今年我得諾貝爾獎了，以前的這些發現絕對會在國內特別看重的CNS上發。這是有個聲譽建立的過程。

還有一個我必須得說的，這些雜誌編輯的水平，不是像原來Cell主編在三個審稿人都說拒稿的情況下都能收，他敢負這個責任，因為他有這個水平，也有這個眼光。但是大部分的雜誌編輯不敢負這個責任，編輯對他們而言只是一份工作而已。我非常確信，這些編輯他們知道我們以前的發現，我想等再過一陣子，把我們以前發現的機制的文章發了，我們以後的文章，對於這些雜誌編輯來說，實際上就有聲譽。我們的結果本身，他們是挑不出毛病來的，是能夠支持我們的結論的。

「我不喜歡孟山都，但說我反對轉基因是完全失實的。」

黃永明：很多網友把你的研究當成反轉基因的利器。你的研究是否有可能改變科學界對轉基因食品安全性的認識？

張辰宇：反轉的人比較敏感，但是用得不是地方，因為大部分反轉的人不懂生物。但是國外的和國內的又不一樣了。我這是第一次願意把這個說出來，主要是孟山都第二代轉基因產品是用小RNA去抗蟲，或者把一些所謂的壞的基因抑制掉。我2014年在布魯塞爾開會，孟山都一個科學家就說，弄一段小RNA到大豆裡邊，使得大豆的飽和脂肪酸含量下降。如果我的這個發現是真實存在的，那麼對於他們的第二代產品來說，這些小RNA能不能被食用的人吸收，然後有沒有作用，是好作用還是壞作用，這是一個問題，那他就得去查。非常可能是沒有吸收，或者吸收了沒有作用，但是他就得查，查的話就要錢。2013年，澳大利亞和紐西蘭發了一個文，說是要查這裡面的microRNA和小RNA。

我到布魯塞爾去的時候，碰到了孟山都的首席科學家。他明確對我說，「我們誤解你了，全公司的研究者都以為你是反對轉基因的。」他還說，我的發現在當時已經影響了他們的市場，而且使他們產生額外的成本大概是每年1.2億美金左右，就是用來查這些microRNA和小RNA的。那他肯定要反對我了。

他為什麼說誤解我了呢？我們發現的只是一個現象。300年前，當西紅柿剛從美洲到歐洲的時候，大家都不敢吃；維生素100年前被發現，而實際上維生素在食物裡面吃進去可以起作用是一直存在的，只不過以前人不知道而已。你知道了以後，你會關注它，使它更有效。我說，我發現植物中的microRNA能夠有生物活性作用，是個好事，就像維生素似的，我還認為它是第7種營養成分呢。大家沒有必要去害怕這個。而且我可以用來做葯，我已經做到把小RNA轉到生菜裡邊，這個小RNA可以把乙肝病毒直接抑制掉，這就是一個應用啊。我跟他開玩笑說，做出來的話不比你賣種子更賺錢嗎？然後他就說，「哦，誤解了。」

但是我確實不喜歡孟山都，這個沒什麼說的，絕對是美帝國主義壟斷公司的做派，你反對它，甚至不反對只是影響它了，它就要整死你。我不喜歡孟山都，這是事實，但說我反對轉基因是完全失實的。

其實主流挺轉的人也不是特別講科學的，真正講科學的像原來中國農大食品學院的院長羅雲波，他就是理性的。microRNA有可能有作用，你去查就完了，但是否有壞作用，主要影響的轉基因產品是第二代，而不是他們現在反對的Bt轉基因。當然，Bt轉基因了以後，這些內源性的microRNA表達有沒有變化？有。我問了孟山都的人了。他在會上正式回答我問題時告訴我，這個和食品安全不相關，但在私下我們交流的時候告訴我，Bt轉基因了以後，內源性的microRNA表達是有變化的。我的這個發現確實影響了整個生物界，功能性的RNA能夠被吸收，對轉基因影響我目前還沒有數據。

黃永明：你實驗室今後一個階段的研究將會著力於什麼問題？

張辰宇：哇，太多了。我要把我們的「南京學派」夯實，做得更多。不僅僅是發現更多的現象——細胞外RNA介導的共進化與適應，比如桑葉里的，還包括RNA介導的表觀遺傳的機制。現在還在做很多關於蜂蜜里RNA用來治療的機制，這就是應用了，包括一些功能食品。

我們能夠用類似的方法來治療超級菌，但是我們沒有P3實驗室，在我們這兒做不了超級菌。原來從金銀花里發現的廣譜的抗病毒的microRNA，我們發現它能夠抑制埃博拉，我們沒有P3、P4，做不了這個實驗，到外邊一排就是兩年或者三年。所以這些條件非常限制。

我送學生到我原來哈佛的實驗室去，他們回來有個特別大的感觸，就是採購東西在網上直接訂，一個星期內基本上都能到，咱們這兒訂好多東西都要兩個月，因為要從國外過來，而且還要招標審批什麼的。做實驗本身的簡潔程度，跟國外還是沒法比。所以我很多時候在想，我是不是到國外也設一個實驗室去。

我們的實驗受條件的限制太多，好多在這個地方就沒法做，像抗超級菌的實驗，抗埃博拉病毒的實驗等等，我們開始得都特別早，做到最後就做不下去了。

我們確實是在生物學上發現了一個新的方向，這種新的方向對我們現在重新理解生物和生物之間相互作用，適應、共進化，以及疾病的產生，食物鏈對人類整體的作用等等，都會有特別大的影響。做不完，而且人也是特別不夠，現在我就是不斷和別人合作了。

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