臨床試驗Ⅱa,Ⅱb,Ⅲa,Ⅲb期是什麼鬼？

02-04

我們都知道臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，不知道的自行補課。

中華人民共和國《藥品註冊管理辦法》，第三十一條，規定：
「申請新葯註冊，應當進行臨床試驗。」
「臨床試驗分為I、II、III、IV期。」

四期臨床試驗，簡單歸納描述如下。

I期臨床試驗：

初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對於新葯的耐受程度和葯代動力學，為制定給藥方案提供依據。該期需要病例數較少，一般為20-80例。

II期臨床試驗：

治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。該期的病例數比一期多，一般為100-300例。

III期臨床試驗：

治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關係，最終為藥物註冊申請獲得批准提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。該期的病例數更大，一般為1000-3000。

IV期臨床試驗：

新葯上市後由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應;評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關係;改進給藥劑量等。病例數一般在2000以上。

另外，仿製葯（非新葯）不需要上述四期試驗，而只需要生物等效性試驗（BE）。生物等效性試驗是指用生物利用度研究的方法，以葯代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的製劑，在相同的試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗，試驗對象為健康男性，一般要求18～24例。

在ICH E8上有更準確的解釋：

偶爾，我們還會看到 0期試驗（Phase 0），它是在新葯研究完成臨床前試驗、但還未正式進入正式的臨床試驗之前，FDA容許新葯研製者使用微劑量（一般不大於100微克，或小於1%的標準劑量）在少量人群（10人左右）進行藥物試驗，以收集必要的有關藥物安全及葯代動力學的試驗數據。其目的在於加快新葯進入市場的速度。再之前，就是臨床前研究（Preclincial Phase），包括動物試驗等。

Ⅱa,Ⅱb,Ⅲa,Ⅲb到底是怎麼回事？

有時候我們又能見到Ⅱa,Ⅱb,Ⅲa,Ⅲb試驗，這又是怎麼回事呢？我剛入行的時候就有這個疑問，也問過公司的manager，他們也不太清楚。

由上可以看出，Phase Ⅱa主要是對療效的一個探索性試驗，而Phase Ⅱb主要是確定劑量，和進一步確定療效。比如，選擇少量病人在Ⅱa的時候針對幾個不同適應症進行試驗，從中選擇效果較好的適應症，進入ⅡB試驗以確定劑量。

也有人這麼說：
一、「II期主要是探索劑量和給藥方法的分期，常規IIa做個劑量探索實驗，看到某一個劑量有苗頭，再針對這個劑量進行一個小規模的IIB臨床試驗，進一步看看這個劑量的療效和安全性，但一般也僅是看看趨勢，沒有完全展開，不會考慮統計的意義。如果發現不錯，那就進行大規模的III期，如果發現苗頭不是很好，那就不上III期了，這樣主要是為了降低研發風險，畢竟III期的病例數和規模是很大了。

二、還有IIA做多個適應症，然後選一個適應症做小規模的IIB也是常見的，總之II期的目地就是給予III期充分的信心，如果沒有信心就是暫停研發的依據。」
IIa進行劑量探索的、IIb驗證新化合物有效性的有以下來源：
Clinical studies designed to evaluate dosing are referred to as phase IIA studies,and studies designed to determine the effectiveness of the drug are called phase IIB.
Chow S-C, Liu J-P. Design and analysis of clinical trials : concept and methodologies. 2nd Editon. Hoboken, N.J.: Wiley-Interscience, 2004: 14.
Phase IIA is specifically designed to assess dosing requirements (how much drug should be given).
Phase IIB is specifically designed to study efficacy (how well the drug works at the prescribed dose(s)).
Clinical trial - Wikipedia

IIa進行概念驗證、IIb進行劑量探索的的有以下來源（這種最常見）：
Phase IIa Studies (Proof-of-Concept)
A Phase IIa study designed to evaluate clinical concept is a study that is further on in the early development value chain; it serves to provide a more "definitive" read on the proof-of-concept for a given indication for which a new molecule is being developed (24–26). These double-blind, randomized, placebo-controlled trials intend to measure effect on a predetermined surrogate and/or clinical endpoint in a larger sample of patients and generally longer duration of therapy (~ up to 12 weeks). These studies provide the best opportunity in early drug development to more accurately refine dose and dosing regimen focus for definitive dose–response Phase IIb investigations.
Krishna R. Dose optimization in drug development. New York: Informa Healthcare, 2006: 66.

An EOP2A meeting would occur after the completion of clinical trials that provide data on the relationship of dosing and response for the particular intended use (including trials on the impact of dose ranging on safety, biomarkers, and proof of concept). For the purposes of this guidance, end of phase 2A occurs after the completion of phase 1 trials and the first set of exposure-response trials in patients, and before beginning phase 2B (i.e., patient dose-ranging trial) and phase 3 clinical efficacy-safety trials.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm079690.pdf
因此，個人感覺最合適的定義如下：
Phase IIa study of a set of Phase II studies, the earlier ones (often on fewer
patients) are sometimes referred to as Phase IIa.
Phase IIb study of a set of Phase II studies, the later ones are sometimes
referred to as Phase IIb.
Day S. Dictionary for clinical trials. 2nd Editon. Chichester, England ; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2007: 153.

Phase Ⅲa 其實就是註冊試驗（Pivotal Study），是以NDA為目的的。而Phase Ⅲb雖然也是在審批之前就開始進行了，但它的主要目的是為了發表文章，而不是註冊。

以個人經驗，Ⅱa,Ⅱb還是挺常見的，但是Ⅲa,Ⅲb只是偶爾見到。

先就這麼著，大家有個大概概念就行，以後找到資料了再更！