簡述抑鬱與慢性疼痛共同機制及相互影響
在語言學與文化比較的研究中，不同的語言文化不約而同的給「痛（Pain）」這個辭彙同時賦予身體受損的感受與心情壓抑的雙重含義。
慢性疼痛，是排在睡眠障礙與食慾下降之後，抑鬱障礙中最常見伴發的軀體不適癥狀。其在其它各種Ⅱ軸障礙（情感障礙-神經症性障礙組）中也常見，並且是其中持續的軀體形式疼痛障礙（ICD-10 F45.4）的主癥狀。
1.疼痛的上行傳遞與下行調控
1.1上行傳遞
背根神經節(dorsal root ganglion, DRG)和脊髓背角(spinal dorsal horn, SDH)是疼痛上行傳遞的起始部分，痛覺感受器受到刺激以後，產生神經衝動，經過傳入神經，傳入脊髓背角(SDH)。傳入神經的神經元胞體位於背根神經節(DRG)內。
脊髓與脊神經跟，圖片左側為脊髓前角（Anterior column）及傳出運動性信號的脊髓前跟（Anterior root），圖片右側為脊髓后角/背角（Posterior column / Spinal dorsal horn）及傳出運動性信號的脊髓背根神經節（Dorsal root ganglion），圖片來自維基(wiki)開放資源。
脊髓與脊神經跟，圖片來自網路開放資源。
傳入的疼痛纖維分為不同類別，分別傳入到脊髓背角(SDH)的不同細胞層。[1][2]
Aδ纖維是一種細的有髓鞘神經纖維。這種感受器是Aδ纖維的外周端末梢形成的。它對傷害性機械刺激發生反應，而熱痛刺激、冷痛刺激、酸、緩激肽均不能引起反應。其傳入脊髓背角（SDH）後定位到脊髓背角雷克塞德分層的 I 和 V 層。[1][2]
C纖維是無髓鞘神經纖維，根據其起始端感受器的不同。分別對傷害性機械刺激、熱/酸刺激、冷痛刺激產生衝動，其傳入脊髓背角（SDH）後定位到脊髓背角雷克塞德分層的Ⅱ 層。[1][2]（C纖維的起始端感受器具體的具體分類很複雜，在此不詳細敘述）。
(Aβ纖維傳遞輕觸覺和機械感覺信息，也是細的有髓鞘神經纖維，其傳遞輕觸覺和機械感覺信息，誘發其衝動的閾值較低，但在傷害性的機械痛覺刺激中也會激活，其傳入脊髓背角（SDH）後定位到脊髓背角雷克塞德分層的Ⅲ至V 層。 )
除了上述三類纖維以外，還有一些從非痛覺感受器發出的神經纖維也有末梢投射到痛覺相關的脊髓背角神經元（SDH），這些神經元的軸突末梢在投射到內臟牽拉感覺、血管感覺等的脊髓背角（SDH）神經細胞的同時，也有軸突末梢分支投射到痛覺相關的脊髓背角（SDH）神經細胞[4]，在內臟感覺刺激較小的時候誘發牽涉性痛覺過敏，在刺激較強時直接誘發牽涉痛。[5]
脊髓背角（SDH）神經細胞向上發出至相應丘腦核團，再由丘腦核團發放至感覺皮層，其屬於脊髓丘腦束（Tractus Spinothalamicus）及丘腦皮質束（Thalamocortical Tract）。
脊髓丘腦束（Tractus Spinothalamicus）及丘腦皮質束（Thalamocortical Tract），圖片來自網路開放資源。
近年來的研究發現，脊髓背角（SDH）神經細胞向上發出的纖維也匯入脊髓前束(The spinomesencephalic tract)和其他腦幹結構傳遞到中腦導水管周圍灰質(PAG)[6]
以上神經元釋放的主要遞質都是谷氨酸，均屬於谷氨酸能神經元，而其還涉及與谷氨酸協同的輔助遞質，在中樞，谷氨酸能神經元協同的輔助遞質是膠質細胞產生的甘氨酸與D-絲氨酸[3]，不同的是外周感覺傳入纖維的谷氨酸協同遞質主要是P物質（The neuropeptide substance P，SP）（當然對於中樞某些谷氨酸纖維，P物質也是其協同遞質）[7]。
1.2下行傳遞目前既有的研究認為，中腦導水管周圍灰質(Periaqueductal gray, PAG) ，是痛覺一系列調節通路中的關鍵結構 。杏仁核、下丘腦 、額葉皮質均發出谷氨酸能神經纖維投射至中腦導水管周圍灰質(PAG)。[8]
中腦導水管周圍灰質(PAG)，則發出谷氨酸能神經纖維（興奮）和γ氨基丁酸(GABA)能神經纖維（抑制），投射向背 外 側 腦 橋 被 蓋 (Dorsolateral pontine tegmentum,DLPT)、延髓頭端腹外側核團(Rostral ventromedial medulla, RVM，包含中縫大核NRM及鄰近的網狀結構)。 [8][9]延髓頭端腹外側核團 (RVM)發出的五羥色胺（5-HT）能神經纖維直接投射至脊髓背角（SDH）的 I 至 V 層細胞，在延髓頭端腹外側核團(RVM)內部，有三組五羥色胺（5-HT）能神經元，分為興奮性細胞(On-cells)、抑制性細胞(Off-cells)和中性細胞(Neutral cells)，它們混合在延髓頭端腹外側核團(RVM)中，而在解剖學上是不可分離的， 其中參與痛覺調節的神經元有兩類，興奮性細胞 (On-cells)的發放能促進疼痛傳遞，而抑制性細胞(Off-cells)能抑制疼痛傳遞 。[10]目前發現的五羥色胺（5-HT）受體分為5-HT1至5-HT7七類（參見： 5-HT receptor-wikipedia），不同類型受體對所在的神經元可以產生不同的興奮或抑制作用（在後文簡介抑鬱的單胺機制時還會提到），興奮性細胞 (On-cells)、抑制性細胞(Off-cells)投射到的脊髓背角（SDH）的具體細胞的突觸後膜上的受體類型可能是不同的[9]，這可能是同屬於五羥色胺（5-HT）能神經元的興奮性細胞 (On-cells)、抑制性細胞(Off-cells)對疼痛的上行傳遞會產生相反影響的原因。 腦腓呔同時可能作為五羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）的受體[3]，研究顯示，嗎啡發揮鎮痛作用的機制主要與延髓頭端腹外側核團(RVM)的五羥色胺（5-HT）能神經元相關[9][11]，而與嗎啡成癮的關係密切的多巴胺（DA）能系統與嗎啡鎮痛作用的相關性相對較低。背 外 側 腦 橋 被 蓋 (DLPT)接受來自中腦導水管周圍灰質(PAG)的投射，同時發出去甲腎上腺素（NE）能神經纖維投射至延髓頭端腹外側核團 (RVM)，或直接投射至脊髓背角（SDH）[8][9]。外周疼痛刺激信號，經上行通路的脊髓前束(The spinomesencephalic tract)和其他腦幹結構傳遞到中腦導水管周圍灰質(PAG)[6]，來自杏仁核、額葉皮質等的谷氨酸能信號也彙集到中腦導水管周圍灰質(PAG)[8]，而中腦導水管周圍灰質(PAG)再將疼痛刺激信號傳遞到延髓頭端腹外側核團(RVM)中的興奮和抑制性細胞。如果刺激信號傳遞到延髓頭端腹外側核團 (RVM)中的興奮性細胞(On-cells) ，脊髓背角（SDH）中的感受損傷信息的神經元興奮性會增高，如果刺激信號傳遞到延髓頭端腹外側核團(RVM)中抑制性細胞(Off-cells)或背 外 側 腦 橋 被 蓋(DLPT)神經元，則脊髓背角（SDH）中感受損傷信息的神經元興奮性會降低 [7]。在通常情況下，疼痛傳入一段時間後，相應自下而上傳遞神經衝動的脊髓背角（SDH）神經元就會被抑制，對疼痛的雙向調節處於平衡狀態 [12]。當延髓頭端腹外側核團 (RVM)五羥色胺（5-HT）與背 外 側 腦 橋 被 蓋 ( DLPT)去甲腎上腺素（NE）活動顯著降低時，系統的雙向調控能力也顯著降低，各種在平衡狀態下不會持續上傳至中樞的疼痛信息，持續上傳，引起慢性不適。對於多巴胺（DA）系統，包含多巴胺（DA）能神經元的中腦腹側被蓋區( Ventral tegmental area,VTA) 的激活也可抑制持續的痛覺傳遞[13] ，但一方面其沒有直接的下行結構到達脊髓背角（SDH），另一方面其鎮痛機制也可能不與多巴胺（DA）直接相關，而是與中腦腹側被蓋區(VTA)向中腦導水管周圍灰質(PAG)的γ氨基丁酸（GABA）能(抑制性)神經纖維投射相關[15]。2抑鬱障礙與慢性疼痛
2.1抑鬱障礙的單胺遞質缺乏假說簡介
首先需要強調的是，不論是上文敘述的疼痛、還是關於下面要敘述的抑鬱障礙，都有大量的不同方面的研究。
對於疼痛的研究，包括疼痛的感受器的類別及遺傳的多樣性，疼痛上行通路各級的遞質受體類型及遺傳的多樣性等等。對於抑鬱障礙的研究，包括遞質受體的遺傳的多樣性在抑鬱障礙中的作用，突觸形成和維持相關的因素及其遺傳的多樣性在抑鬱障礙中的作用，軸索運輸相關的因素及其遺傳的多樣性在抑鬱障礙中的作用，皮質-垂體-腎上腺的神經免疫環路在抑鬱障礙中的作用的研究，免疫因素對在抑鬱障礙中的作用及免疫遺傳的多樣性對其的影響等等。這些問題都會對疼痛感受，抑鬱障礙的發病及程度類型，以及抑鬱障礙與疼痛的關係產生影響（其中一些下文中還會稍有涉及）。但在此處，為了能盡量直觀的介紹抑鬱障礙與慢性疼痛直接相互的相關因素，在此只介紹抑鬱障礙的單胺假說。單胺假說（Monoamine hypothesis）是抑鬱發病機制的最經典的一個假說，其內容是是認為心境與腦內單胺類神經遞質（其中主要是去甲腎上腺素（NE）或五羥色胺（5-HT）的釋放水平密切相關）。其主要依據是，目前用於抑鬱症治療的藥物，大多可以可以增加中樞突觸間隙的五羥色胺（5-HT）或去甲腎上腺素（NE）的濃度。[3][14]
中縫核五羥色胺（5-HT）能神經元，對丘腦核團—皮質功能區（圖中為前額葉皮質）—紋狀體複合物環路功能的廣泛調節（圖片來自 Stahl精神藥理學）
抑鬱障礙的發生過程中，不同單胺遞質能神經元之間也有相互調節作用，多巴胺（DA）能神經元上分布有5-HT1A與5-HT2A兩種五羥色胺（5-HT）受體[3]，5-HT1A可以促進多巴胺（DA）的釋放，而5-HT2A可以抑制多巴胺（DA）的釋放（與五羥色胺(5-HT)對皮層谷氨酸能神經元谷氨酸釋放的調控機制剛好相反）。去甲腎上腺素（NE）能神經元則對五羥色胺（5-HT）的釋放有雙向反饋調節。
去甲腎上腺素（NE）能神經元對五羥色胺（5-HT）釋放的雙向反饋調節（圖片來自 Stahl精神藥理學）
目前的一些基因研究也支持了單胺假說[3][16][17][18]。但傳統單胺假說也存在著一些問題，例如臨床觀察顯示藥物的抗抑鬱作用都在用藥後數周才能表現出來，但對於突觸傳遞的作用卻在用藥後立即出現，說明改變單胺釋放水平並不能馬上緩解可見的抑鬱症癥狀。而同時一些可以顯著提高突觸間隙去甲腎上腺素（NE）濃度的藥物並沒有抗抑鬱作用，說明抑鬱症的產生並不僅僅是單胺類遞質釋放量減少的結果。於是修正後的單胺假說提出，單胺類抗抑鬱葯實際上是通過影響腦的長期適應性變化而減輕抑鬱癥狀，單胺遞質分泌的減少繼發於遺傳與社會心理因素 [3][19]。
2.2抑鬱障礙與慢性疼痛相互關聯的可能機制
在上文提到，抑鬱障礙的發生與中縫核 （Raphe nuclei）的五羥色胺（5-HT）能神經元的五羥色胺（5-HT）釋放功能減弱密切相關，而中縫核五羥色胺（5-HT）釋放同時下行參與對疼痛的抑制，這可能是抑鬱障礙中慢性疼痛常見的機制之一，這同時也解釋了為什麼在抑鬱障礙中最常用的抗抑鬱劑——五羥色胺（5-HT）再攝取抑製劑（SRi） 對突觸間隙五羥色胺（5-HT）的增加作用能夠減少抑鬱伴發的慢性疼痛。
中縫核 （Raphe nuclei）上下兩端發出的五羥色胺（5-HT）能神經纖維，分別投射到基底核團（包括多巴胺(DA)能核團）至皮質，以及脊髓背角（SDH）神經元，圖片來自維基（wiki）開放資源。
此外，一些研究顯示，經過抑鬱情緒誘導易化了前扣帶皮層（ACC）—>腹側額葉—>杏仁核（ Amygdala ）等通路的激活[20][21][22][23] ，上文提到，杏仁核、腹側額葉等也發放谷氨酸能纖維至中腦導水管周圍灰質(PAG)，可以將情緒調節機制的變化與對疼痛的感受敏化聯繫起來。[3][8][20][21][22][23]
2.3下丘腦—垂體—腎上腺軸與免疫因素的影響
下丘腦—垂體—腎上腺軸 (Hypothalamo-pituitary-adrenal，HPA)，是應激相關的重要內分泌軸。
下丘腦的室旁核(Paraventricular nucleus of hypothalamus，PVN) 的神經內分泌細胞（軸突末端可以分泌激素的神經細胞）分泌的促腎上腺素皮質激素釋放激素（Corticotropin releasing hormone，CRH），經血液帶至並激活垂體前葉（Anterior pituitary）相應的內分泌腺細胞上的受體。
垂體前葉相應的內分泌腺細胞分泌促腎上腺皮質激素（Adrenocorticotropic hormone，ACTH）再經血液帶至腎上腺皮質，腎上腺皮質釋放糖皮質激素（Glucocorticoid）。糖皮質激素再反饋回到室旁核與垂體前葉內分泌細胞上的受體，負反饋調控CRH與ACTH的釋放。
研究發現室旁核(PVN) 接受來自海馬、杏仁核的投射，也接受延髓頭端腹外側核團 (RVM)的五羥色胺（5-HT）能神經元與背 外 側 腦 橋 被 蓋 ( DLPT)的去甲腎上腺素（NE）能神經元的投射，促腎上腺素皮質激素釋放激素（CRH）受到上述結構的調控。同時糖皮質激素（Glucocorticoid）在反饋回下丘腦—垂體—腎上腺軸 (HPA)的同時也反饋回到海馬、杏仁核、延髓頭端腹外側核團(RVM)等結構。[23][24]
抑鬱或慢性疼痛對下丘腦—垂體—腎上腺軸 (HPA)的影響，都可能通過下丘腦—垂體—腎上腺軸反饋回與兩者相關的系統，進而導致抑鬱或慢性疼痛的相互促進。
在抑鬱障礙中海馬神經元中出現了Tau蛋白聚集，進而出現軸漿運輸障礙及細胞凋亡，這與神經退行性疾病中發生的細胞生理病理過程十分相似，並且也有可能解釋既往的抑鬱障礙發作，作為阿爾茲海默症（Alzheimer disease，AD） 的獨立危險因素的機制。（以後有機會，我還會更具體的介紹抑鬱障礙與神經退行性疾病中的相似機制）
近期的研究發現，促腎上腺素皮質激素釋放激素（CRH），而不是糖皮質激素，通過反饋機制參與了抑鬱障礙中海馬神經元Tau蛋白聚集的發生。[25]這裡插入一個題外話，本文主要介紹的是慢性疼痛與抑鬱的關聯，在急性的應激事件或焦慮狀態，來自杏仁核的等向下丘腦—垂體—腎上腺軸 (HPA)的投射也可以使短時間內腎上腺素快速分泌，激動心肌細胞上的腎上腺素β1-受體興奮，心肌收縮力增強，心率加快，心肌耗氧量增加，同時血管內壁平滑肌上的腎上腺素β2-受體也被激動血管收縮提高血壓。當急性的應激事件刺激或焦慮狀態過度時，心動過速，血液不能充分充盈心腔時即開始射血，與驚恐發作中心前區不適以及心碎綜合征等等的發生相關。炎症因素在風濕性疾病等慢性疼痛疾病中是常見的因素，炎症因素對於抑鬱障礙發生的影響也是近年來的研究熱點之一。 IFN-α作為一種免疫因子，是惡性黑色素瘤及丙型肝炎的一種實驗性治療藥物，在臨床實驗中，觀察到在接受IFN-α治療以後，患者出現了相對於普通人群較高的抑鬱障礙發生率[26]。IL-1β作為一種免疫因子，在下丘腦室旁核(PVN)等核團上具有受體，可能通過下丘腦—垂體—腎上腺軸 (HPA)等機制影響抑鬱或慢性疼痛共同的相關結構[24][27]。一些對於小鼠的研究也表明，在鞘內（硬腦膜內）一些免疫因子濃度的變化可誘發小鼠出現抑鬱障礙樣表現[27]。更多具體可再參考@Daisy學姐的文章邊保護邊傷害，炎症也可能導致抑鬱症。參考文獻;[1] Basbaum A I, Bautista D M, Scherrer G, et al. Cellular and molecular mechanisms of pain.[J]. Cell, 2009, 139(2):267-84.[2] Cho H, Shin J, Shin C Y, et al. Mechanosensitive ion channels in cultured sensory neurons of neonatal rats.[J]. Journal of Neuroscience the Official Journal of the Society for Neuroscience, 2002, 22(4):1238-47.
[3] Ll V D H. Stahls essential psychopharmacology: Neuroscientific basis and practical applications (4th edition)[J]. Journal of Child & Adolescent Mental Health, 2014, 26(2):157-158. [4] Miles T S, Robjohns S L. Axon reflexes in spinal dorsal roots[J]. Brain Research, 1982, 239(2):613. [5] Melzack R, Wall P D. The challenge of pain[M]. Penguin Books, 1996. [6] Vanderhorst V G, Mouton L J, Blok B F, et al. Distinct cell groups in the lumbosacral cord of the cat project to different areas in the periaqueductal gray.[J]. Journal of Comparative Neurology, 1996, 376(3):361-85. [7] 周仲福, 湯健. 中樞神經系統中的P物質[J]. 生理科學進展, 1979(4).[8] Robinson MJ, Edwards, SE, Iyengar S, et al. Depression and pain. Front Biosci, 2009, 14 : 5031 ~ 5051. 4[9] Morgan M, Whittier K D, Aicher S. Periaqueductal gray neurons project to spinally projecting GABAergic neurons in the rostral ventromedial medulla.[J]. Pain, 2008, 140(2):376-86. [10] Fields H L, Malick A, Burstein R. Dorsal horn projection targets of ON and OFF cells in the rostral ventromedial medulla[J]. Journal of Neurophysiology, 1995, 74(4):1742-59. [11] Dogrul A, Ossipov M H, Porreca F. Differential mediation of descending pain facilitation and inhibition by spinal 5HT-3 and 5HT-7 receptors[J]. Brain Research, 2009, 1280:52.[12] Derbyshire S W, Osborn J. Offset analgesia is mediated by activation in the region of the periaqueductal grey and rostral ventromedial medulla.[J]. Neuroimage, 2009, 47(3):1002-6.
[13] SOTＲES BAYON F，TOＲＲES LOPEZ E，LOPEZ AVILA A，et al． Lesion and electrical stimulation of the ventral tegmental area modify persistent nociceptive behavior in the rat［J］． Brain Ｒes， 2001，898( 2) : 342 － 349． [14] Kirouac G J, Li S, Mabrouk G. GABAergic projection from the ventral tegmental area and substantia nigra to the periaqueductal gray region and the dorsal raphe nucleus[J]. Journal of Comparative Neurology, 2004, 469(2): 170-184. [15] Nutt D J. Relationship of neurotransmitters to the symptoms of major depressive disorder[J]. The Journal of clinical psychiatry, 2007, 69: 4-7. [16] Caspi A, Sugden K, Moffitt T E, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene[J]. Science, 2003, 301(5631): 386-389. [17] Hasler G. Pathophysiology of depression: do we have any solid evidence of interest to clinicians?[J]. World Psychiatry, 2010, 9(3): 155-161. [18] Delgado P L, Moreno F A. Role of norepinephrine in depression[J]. The Journal of clinical psychiatry, 1999, 61: 5-12. [19] Castrén E. Is mood chemistry?[J]. Nature Reviews Neuroscience, 2005, 6(3): 241-246. [20] Berna C, Leknes S, Emily A. Holmes, et al. Induction of depressed mood disrupts emotion regulation neurocircuitry and enhances pain unpleasantness. Biol Psychiatry, 2010, 67 : 1083 ~ 1090. [21] Wiech K, Tracey I. The infl uence of negative emotions on pain. Behavioral effects and neural mechanisms. NeuroImage, 2009, 47 : 987 ~ 994. [22] Strigo I A, Simmons A N, Matthews S C, et al. Association of major depressive disorder with altered functional brain response during anticipation and processing of heat pain[J]. Archives of General Psychiatry, 2008, 65(11):1275. [23} Blackburnmunro G. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysfunction as a contributory factor to chronic pain and depression.[J]. Current Pain and Headache Reports, 2004, 8(2):116-124. [24] Blackburn-Munro G, Blackburn-Munro R E. Chronic Pain, Chronic Stress and Depression: Coincidence or Consequence?[J]. Journal of Neuroendocrinology, 2001, 13(12):1009. [25] 張立風. 小鼠慢性應激模型海馬中tau蛋白磷酸化及其對線粒體軸漿運輸的影響[D]. 中國科學技術大學, 2011. [26] CAPUＲON L，ＲAVAUD A，NEVEU P J，et al． Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy［J］． Mol Psychiatry，2002，7( 5) : 468 － 473 [27] Bluthé R M, Michaud B, Poli V, et al. Role of IL-6 in cytokine-induced sickness behavior: a study with IL-6 deficient mice.[J]. Physiology & Behavior, 2000, 70(3–4):367-373.本文整理自本人此前的回答：多巴胺可以止痛嗎？由慢性疼痛導致的抑鬱症是由於多巴胺分泌過少嗎？
如本文中有錯誤或知識陳舊，希望大家幫我指出。
文章封面圖片來自P站，繪師地址：https://www.pixiv.net/member.php?id=13569
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