有效率78%，重磅「廣譜靶向新葯」背後有什麼故事？|菠蘿看ASCO

02-03

文|菠蘿

這幾天正在舉行美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，這是癌症科研界最重要的盛會之一，很多重磅研究成果會首次公布。

今天，一個與眾不同的靶向新葯揭開面紗，無數人為之驚艷。它就是首個專門針對TRK家族蛋白（包括TRKA，B，C）的靶向藥物Larotrectinib，也叫LOXO-101，來自LOXO Oncology，美國一個只有幾十人的小公司。

（一）

大家這麼激動，主要是因為下面這張圖：

這種圖叫「瀑布圖」，可以很直觀顯示葯在每位患者上的療效。大家可以看出，用藥後，高達78%患者的腫瘤顯著縮小（>30%），更有兩位的腫瘤（標記#）臨床上完全消失！

眼見為實，下面就是一位患者治療前後驚人的對比照片：

用藥前，顯示患者的癌細胞已經廣泛轉移到肺部，基本要填滿肺部了，箭頭標註的那些全都是腫瘤，情況非常糟糕。但僅僅用LOXO-101兩個周期後，情況就大為好轉，12個周期後，腫瘤幾乎完全消失！

再來看個兒童的：

這個年僅2歲小女孩腿上長了個巨大的嬰兒纖維肉瘤，而且化療無效，當時唯一的選擇就是截肢。父母面臨痛苦選擇。

萬幸，她的腫瘤適合用LOXO-101，僅3個周期後，腫瘤就幾乎完全消失。再經過手術取出殘餘腫瘤，小女孩的腿保住了！

看到上面這些圖，就一個字：贊！

（二）

這次結果是個裡程碑事件，不只是「療效好」。

更重要的，是「療效廣」。

前面那個瀑布圖看起來花花綠綠的，是因為每一種顏色代表了不同腫瘤組織來源。一共有10多種，包括常見的甲狀腺癌，結直腸癌，肺癌，也包括很罕見的嬰兒纖維肉瘤。

可以看出，同一個靶向葯，對很多不同腫瘤都有效！這才是這次最特別的一點。

通常靶向葯的使用是局限於某種器官類型的，比如EGFR靶向葯易瑞沙主要治療肺癌，HER2靶向葯赫賽汀主要治療乳腺癌。

那為什麼LOXO-101能治療這麼多種不同腫瘤？

因為雖然這些腫瘤來源不同，表面看起來千差萬別，但從分子生物學角度來看，其實它們很類似，因為都有一個共同特點：攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個突變基因提供生長信號。

正因為它們本質都依賴TRK基因，才會都對TRK靶向藥物產生積極響應。

腫瘤分類方式正在發生革命性變化。我們不再僅按照組織來源分類，基因突變類型等信息也非常重要。

最近，PD1免疫藥物剛被批准用於MSI-H分子類型的各種腫瘤，成為第一個「廣譜免疫藥物」。不出意外的話，LOXO-101應該會是第一個上市的「廣譜靶向藥物」。

這兩個例子都證明，有些時候使用基因分型，比按照腫瘤組織分型更好，更能指導臨床治療，到達最佳效果。

（三）

一個葯，同時在很多種癌症中都起效，自然是非常拉風。

一個有趣的問題是：為啥這一個臨床試驗要同時測試這麼多腫瘤類型？

不是為了拉風，而是完全沒辦法的事兒：因為攜帶TRK基因突變的患者實在是太少了！

攜帶TRK突變的癌症分為兩大類：

1：罕見癌症，較高TRK突變比例。比如絕大多數嬰兒纖維肉瘤都攜帶TRK突變，但病本身極其罕見。

2：常見癌症，很低TRK突變比例。比如非小細胞肺癌患者很多，但其中有TRK突變的預計只有1%左右。

含突變的腫瘤的不常見，常見的腫瘤沒突變。

對於開發藥物，這絕對是一出悲劇。患者太少，給開展臨床試驗帶來極大困難。

如果按照傳統臨床試驗設計，需要找到一批同一組織來源，同一突變的患者，比如TRK突變肺癌患者。然後分成兩組，一組給葯，一組對照，最後比較兩組治療效果。

面對TRK突變這樣的的罕見情況，這種方式就完全不適用了，因為可能永遠找不到足夠多的TRK突變肺癌患者來做試驗。

怎麼辦呢？

開展「籃子試驗」: 不管腫瘤來源，只要發現有TRK基因融合突變，就加入臨床試驗，測試新藥效果。

籃子試驗是革命性的概念，體現了癌症精準醫療的一個巨大進步。

如果不是FDA和藥廠一起推動「籃子試驗」設計方案，LOXO-101估計會由於找不到足夠多患者參與試驗而胎死腹中，沒有機會進入臨床，更沒有機會上市。我們自然也看不到今天這個驚艷的結果。

感嘆一下，有一個與時俱進的政府監管部門，太重要了！

（四）

面對任何靶向藥物，不可避免的一個問題是：會出現耐葯么？

很不幸，多數患者會。

事實上，已經有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現了耐葯。

咋辦呢？

和EGFR和ALK的情況一樣，答案是新一代靶向藥物。

和以前不同，現在靶向藥物開發很早期，就會考慮耐葯問題和解決方案。很多時候一代藥物還沒上市，二代藥物就準備好了。

科學家經過研究，發現LOXO-101耐葯機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。

根據這個發現，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐葯新突變。

結果如何呢？

昨天關於第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發表，最初的兩位耐葯患者嘗試新葯後，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個月後，腫瘤就再次幾乎消失！

LOXO-195上個月已經被FDA批准正式開展臨床試驗，耐葯患者有了新希望。

在科學指導下，合理換藥，把癌症變成慢性病，是我們的目標。

（五）

對於抗癌藥，還有個重要的問題是：毒副作用嚴重么？

藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活質量和生存時間同樣重要。

LOXO-101展現的療效固然驚艷，但對於熟悉TRK基因，甚至開發過類似藥物的科學家，這個葯在臨床展現出來的輕微副作用，才是最讓人驚喜的。

TRK基因不僅對一些癌細胞重要，對神經的生長和功能也很重要。動物模型顯示，抑制TRK功能，可能會帶來明顯的神經毒性，比如引起運動失調（共濟失調），感覺異常，行為異常等。

正因為如此，雖然TRK基因對腫瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不願意做。除了擔心患者太少，主要就是擔心毒副作用會讓患者無法承受。考慮到很多適用TRK抑製劑的患者是兒童，後果很難預料。

LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗中，至少短期內，沒有發現任何明顯的嚴重毒副作用。

這很可能不是純粹的運氣，因在開發LOXO-101過程中，科學家就針對性地做了大量優化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。

到底是優化起了主要作用，還是人和動物模型有本質區別，現在很難說清楚。

重要的是，現在LOXO-101看起來是個有效而且安全的好葯！

（六）

LOXO-101的成功，除了對開發藥物的公司和患者，最開心的應該是基因檢測公司，因為它凸顯了準確基因檢測的重要性。

有TRK融合突變，就非常值得用，但如果沒有TRK突變，這個葯是完全無效的。我相信很多測序公司會把TRK基因檢測加入常規方案。

LOXO-101的商業推廣還面臨諸多挑戰，因為TRK突變很罕見，找到合適的病人不容易，想賺錢也不容易。這種適用人群少的「孤兒葯」，最近屢屢創下天價，在美國經常每年需要幾十萬美金。尤其如果想要在中國開發這類藥物，必須有創新的收費機制。

最後還想提一下的是，LOXO-101並非是目前唯一進行臨床試驗的TRK靶向藥物。

比較受到關注的是Ignyte公司的Entrectinib，以及華裔科學家創辦，剛融資近3億人民幣的TP Therapeutics公司的TPX-0005。這倆藥理論上都應該對TRK融合突變的腫瘤，甚至對LOXO-101耐葯的腫瘤有一定效果，我們拭目以待。

相信科學，嚴謹試驗，把癌症變成慢性病，大家一起努力。