專訪吳一龍：肺癌的靶向治療與新葯泰瑞沙

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5月13日，泰瑞沙中國上市會在鄭州盛大召開，癌度有幸採訪到了中國肺癌靶向治療的領軍人物吳一龍教授。針對泰瑞沙患者最關心的問題，吳教授做了詳細的解答。

癌度的怪魚博士（右）與中國臨床腫瘤學會理事長、廣東省人民醫院吳一龍教授（中）及與癌共舞超級版主Keenman（左）

問：

想問您一下，從全球來看在2016年以來肺癌的發病的速率是什麼樣的情況？不同的國家範圍或者是大區域範圍之內，發病的因素是什麼樣的？

吳一龍：

肺癌在全球總體來講都是趨於上升的階段，我們可以看到在不發達的國家或者是中等發展國家它的數字都是增高的，非常明顯。而在西方國家特別是美國和歐洲幾個發達的國家，他們肺癌的發病率基本上是穩定持平，略有下降。

但是，其中女性的肺癌的發病率還在上升，這跟發達國家從上個世紀60年代就已經提倡禁煙有非常大的關係。但是，上個世紀60年代西方國家有另外一個運動，就是女權運動。女士們說男的能做的事情，女的怎麼不能做呢？所以，男的能抽煙，女的也開始抽煙了，這個抽煙率就變得相對比較高。所以，就導致了今天在西方國家女性的肺癌在慢慢的上升。

中國是不一樣的，中國基本上近十年肺癌的發病率非常高，持續上升，不管是男性還是女性，而且腺癌的發病率越來越高。這其中的原因大家歸結為跟大氣污染有很大的關係，但是我們還沒有確切的證據能夠告訴我這個原因是什麼？我自己相信跟我們的空氣污染有很大的關係。

問：

關於預防肺癌疾病的藥物或者是技術方面，目前您的在研項目有沒有這方面的技術？這方面的技術有哪些企業在做一些產學研的落地？

吳一龍：

實際上現在我們提到癌症，在預防層面上基本都是不太成功的。唯一預防癌症能夠成功的只有少數的幾個癌種，比如說宮頸癌、肝癌，為什麼這兩個癌的預防比較成功呢？因為我們比較清楚它發生的原因。比如說宮頸癌很多跟HPV的病毒相關，肝癌跟乙肝、丙肝的病毒相關，那麼通過阻斷病毒可以有效預防。

至於其它的癌症，我們到今天為止對它真正的病因還不太清楚。比如說肺癌，我們知道抽煙只是部分的因素，如果能把煙草控制住的話，能預防一部分的癌症，但是很多的肺癌你還預防不了。所以，預防就變成了一個最大的難題。當我們對病因不太清楚的時候，來談預防就是有點空中樓閣。

現在對於肺癌，我們更注重的是在早期發現，而不是在預防上。早期發現就是大家公認的低劑量的螺旋CT，我們一直推薦大家要定期做。低劑量的螺旋CT能發現小於一公分的腫瘤，而這種小於一公分的腫瘤通過早期的干預手術治療的效果是特別好的，幾乎能達到5年、10年，甚至100%的生存。所以，我們更主張是做早期發現，它更接地氣。

問：

泰瑞沙可以作為EGFR發生突變患者的一線治療方式嗎？

吳一龍：

這個問題非常好，泰瑞沙在設計的時候，它的作用的靶點是包括了EGFR突變的這些病人，所以，從理論上來講，它可以作為一線來使用。但是，理論上不意味著事實上就存在。所以，我們現在正在做把泰瑞沙用於一線治療的臨床實驗，它的效果怎麼樣，這要等到結果公布。

問：

泰瑞沙和抗血管生成藥物或者是PD1抗體能聯用嗎？它的效果是增強了，還是削弱了？

吳一龍：

跟PD1是不能聯合的，到今天為止的數據告訴我們，凡是有通路改變的話，治療的效果都不太好，所以我們不主張大家這個時候馬上把它聯合起來或者是趕快用這個免疫治療來取代。因為我們也碰到很多病人第一句問我的是現在有更好的葯，像免疫治療，我是不是要換。我告訴大家，千萬不要換，因為生物機制不一樣的，換了之後可能會造成更糟的效果。

第二個問題就是跟抗血管生成能不能聯合使用，我覺得在目前來講討論這個問題還太早，我們還有很多研究在進行之中，到今天仍然沒有結果。但是，從我的角度來講，當我們沒有很多科學證據的時候，請大家記住一句話：越簡單的治療越好。因為越簡單，帶來的副作用是最小的，新增任何一個藥物進去都會帶來很多的副作用，也許帶來的好處很小，副作用很大。所以，在目前沒有證據之前，我建議是越簡單越好，不要加太多的東西。

問：

如何延長耐葯時間，耐葯以後有什麼好的辦法？

吳一龍：

實際上，泰瑞沙我們現在看到用了一段時間仍然會出現耐葯。但是，耐葯的機制，我們現在已經開始摸清了，進步的速度是非常快的。我們對這個藥物的耐葯機制已經搞得差不多比較清楚了，那按照我們今天的進步速度看，我自己認為，大概再過兩三年的時間，對泰瑞沙的耐葯我們就能找到克服的辦法，所以癌症病人不用擔心，科學發展速度很快，只要能活得長，我們就能夠享受到科學帶來的好處。

非常關鍵的問題就是能不能把泰瑞沙的效果發揮到最大，如果能夠發揮到最大，自然而然的就能夠把耐葯的時間往後推。因此，我知道目前有一些病人不太恰當的做法，我要給他指出來。

第一個要說的就是很多病人久病成醫了，非常看重生物標誌物，看CEA，每天都抽血做CEA，看到CEA稍高一點，就覺得要換藥了，這是非常錯誤的方法。我們把這種稱為叫生物標誌物的改變，生物標誌物的改變不意味著這個病人就真正進展了。所以，我們要注意，如果是單純的CEA升高，馬上把泰瑞沙用上去，有可能你自己把人為的時間縮短了，這是第一點。

第二點，什麼時候用泰瑞沙是有講究的，這個講究要把握好，我們就能夠保證耐葯往後推。把握不好，胡亂用上去，就會人為的把時間縮短。如果患者真的碰到耐葯的情況，最好是請醫生給你做判斷，不要自己匆忙的做決定。

問：

我們知道泰瑞沙在國內和國外都做了臨床實驗，與國外的臨床實驗相比，泰瑞沙在國內臨床實驗的結果和國外的臨床實驗結果有哪些異同？這種實驗結果的異同對國內的患者有什麼樣的現實的指導作用？

吳一龍：

在一個400多人的國際臨床實驗裡面，已經包括了我們中國的患者。我們在中國做了一個專門針對中國人的臨床研究，把這些所有的數據綜合起來之後，我們發現只要存在T790M突變的，效果是一樣的，人種不同的患者沒有出現很大的差別。如果沒有突變的話，那就可能有差別了。只要有突變，效果是一樣的。

所以這裡就要指出一個問題，我們希望我們的患者不要「盲吃」，因為「盲吃」是非常危險的。我們知道所有的肺癌病人尤其是腺癌病人中，60%存在突變，但其它類型的突變相對比較低。如果耐葯後不做檢測，自己去盲吃，有一半的可能是無效的，是會出問題的。

第二，如果盲吃沒有效，那意味著它給你帶來的是副作用。儘管我們今天講副作用很低，但是對於一個沒有療效的人來說，副作用就比較大了。

第三，盲吃會耽誤治療的時間，盲吃總是給病人寄予一個希望，想拼一把看看效果。但是，這個效果就要等時間證實，對於患者來說，這個時間是浪費不起的。所以，我們希望病人一定要檢測到T790M突變，才來用泰瑞沙治療。

問：

對於泰瑞沙的臨床，對於腦實質轉移的患者，泰瑞沙究竟有多大的劑量能夠入腦控制病灶呢？

吳一龍：

有些患者存在誤會，認為高劑量才能夠讓患者得到更好的效果。但實際上不是這樣的，要知道，160mg的那個臨床病例數是非常少的，它的病例數不足以說明這160mg的劑量會是一個更好的治療方法。80mg，根據我們在去年實驗公布的結果，它的效果已經是跟160mg是一模一樣的。所以，我們認為不是高劑量就是好的。

至於非常詳細的腦轉移的治療，包括腦膜轉移的治療結果，我們在下個月，在美國有一個口頭的大會報告，今天非常遺憾，我不能提前告訴你們結果。到時候你們就會注意到，到6月份，我們對腦轉可能會有一個新的認識。

剛才你們提到脈衝療法，脈衝療法是起源於好幾年前易瑞沙的研究，他們發現有一兩個病例之後，好像用脈衝療法之後，能夠讓這個病人活得更長一點。但是，實際上我告訴大家，這個方法真正起到作用是非常微小的。自從脈衝療法的文章發表之後，在我們的患者當中比較流行。但是，對我們主持研究的和了解最清楚的，我們基本上都放棄掉，沒有做這個研究。

為什麼這麼做呢？脈衝療法把它提高劑量，提高到1倍、2倍、3倍，我們看到了這個效果並沒有隨著增高，由於有些藥物的脈衝療法帶來的副作用可能是非常嚴重的。特別是導致肝壞死，腎功能衰竭是非常嚴重的。所以，對於今天來講，我們不希望大家還來宣傳脈衝的療法，因為它的科學依據不足，我們的病例數也不是能夠支持我們的觀點。我覺得這個地方一定希望你們的新媒體也好，舊媒體也好，一定要把這個觀念輸出去。隨著治療的進步，現在血腦屏障對肺癌患者來講，已經不是一個非常大的障礙了。

問;

吳教授，新輔助治療在很多的癌症領域，目前都是用得很多的，我想知道在非小細胞肺癌中，新輔助治療目前的應用是怎麼樣的？是否已經成為一種標準治療？

吳一龍：

新輔助治療的含義就是在我們做手術之前給他做的治療，我們叫新輔助治療。新輔助治療跟把這個治療放到手術前，還是放在手術後，我們現在唯一有證據的就是化療。化療可以放在手術後，也可以放在手術前，兩個加起來給病人可以增加5%的獲益率。

我們在去年9月份公布中國的結果，比較了新輔助治療和輔助治療，我們發現輔助治療比新輔助治療還要好。

所以我們給大家建議，如果要選取輔助治療，我們寧願把這個治療放在手術後，而不是放在手術前。但是，有一個很特別的情況，比如說這個醫生覺得這個手術做得非常困難，我們可以用新輔助治療來增加將來手術把它切除乾淨。如果醫生很有把握把腫瘤切除下來，我們就得應該把它放到術後輔助治療，但是是化療。

對於靶向藥物，能不能做新輔助治療，又是一個問題。我們可以告訴大家，這方面的研究我們正在進行之中。下個月，我們要公布靶向藥物能不能用在輔助治療的結果，我們會告訴大家靶向藥物是否需要新輔助治療。

對於免疫治療能不能用在新輔助治療，數據更少了，我們現在連輔助治療的數據都沒有。從我們的角度來講，我們覺得新輔助的免疫治療的合理性非常強、科學性非常強，現在我們正在策劃做新輔助免疫治療能不能解決的問題。但是，這個結果你要等幾年後才有結果。

我們請大家注意，凡是正在做臨床實驗的，不意味著它就成功。所以，我們只鼓勵醫生來做研究，但是不能鼓勵患者去嘗試一些我們正在做的研究。因為我們不知道它成功還是不成功，所以更多的聽取醫生的意見，用目前最有把握的治療方法。

問：

剛才前面幾位專家都講到肺癌的患者一般發現的時候都很晚了，而且存活率會比較低，即使用了靶向藥物，中位數也只在1年左右。我想問一問，肺癌的發現為什麼晚？從疾病的本身，還有從國家的預防體制或者是生活方式方面，有哪些原因。低劑量螺旋CT，現在還有一些機構在推廣所謂的血清檢測篩查，到底靠不靠譜？

吳一龍：

你問的問題確確實實是非常廣泛的問題，第一個問題為什麼肺癌病人發現都是晚期？我們現在的數字顯示有50%的病人發現都是晚期的，為什麼？主要是跟肺的器官是在胸腔封閉起來的，所以當它出現癥狀的時候都是比較晚的，這是一個大的問題。

我們如何早期發現呢？那就必須要做篩查，要列入體檢。今天這個研究，低劑量的螺旋CT現在費用是不高的，好像你們山東才100多塊錢，在廣東貴一點，也就是三四百塊錢。當大家有這個意識，少去外面應酬，少吃一餐飯，這個錢省下來，每年做一次低劑量螺旋CT，這個問題就解決了。

但是，篩查在國際上，特別是在發達國家往往是由政府來推動的，而不是靠自己的。但是我們現在中國大家知道醫療改革在覆蓋這種地方還處在一個低水平、廣覆蓋，還沒顧及到篩查方面，這就是我們遇到的困境。因此，通過傳媒的報道，讓我們所有的老百姓健康人，就省出一兩百塊錢做每年的篩查，就可以解決很大問題。但是，我不主張所有的人都去篩查，什麼人要去做篩查呢？是高危人群。

什麼是高危人群呢？

第一點，假如你是一個抽煙的人，你的抽煙已經達到了一天一包，有二十年以上，你自然而然就是一個高危人群，你要加強檢查。

第二類就是家族上有肺癌的患者，甚至是有癌症的患者，比如說我們的父母、爺爺、兄弟、姐妹，三代之內有血緣關係的這些人，有相應的癌症病史，或者是有肺癌病史，我們也列為是高危人群，要做篩查。這樣有的放矢的提高篩查率，減少不必要的放射性輻射。

很多人說抽血來篩查肺癌，我覺得目前來講所有的數據都不支持。為什麼這樣說呢？因為所有的抽血檢查的東西的敏感性都很低，所謂敏感性，就是它能夠發現這些患者有沒有肺癌，準確率只有60%左右。那40%就完全是浪費的，而且檢查的是哪個都搞不清楚。還受到很多因素干擾，特異性很差。

問：

我看到今天的專家都詳細的闡述了十多年的進程，我們想知道隨著第三代藥物的上市，它是否給我國的癌症臨床實踐帶來改良和影響？那麼在今後具體的實踐操作過程中，臨床醫生面臨這樣的患者，包括基因檢測和藥物應用中具體需要關注哪些要點？另外對於有腦轉移的患者，我們看到奧希替尼已經顯示了它的療效。那麼如果臨床實驗中遇到這樣的患者，奧希替尼對局部的手段是有什麼樣的關係？

吳一龍：

你問的問題很多，已經是非常專業的問題了。第一個問題，泰瑞沙上市肯定改變我們的臨床實踐了。當出現耐葯之後，我們通過檢測，發現T790M突變，我們馬上就用到這些藥物，這就是臨床實踐的改變。在此之前，在中國的指南裡面沒有寫到這一點，只是說耐葯之後還是用回化療，現在是徹底改變了。而且中國批准了這個葯上市，中國是有法律依據的，醫生可以用。我們今年剛剛更新的中國肺癌指南，也把這一條寫進去了，是一個標準的治療。所以，這一個臨床實踐是徹底改變了。

但是我們要強調一個問題，這種改變我們必須是不見兔子不撒鷹，一定要做檢測。很多人就說，特別是癌症的患者，你們要記住，我們現在對液體活檢抽血檢測宣傳有點過度，有點過分了，好像抽血檢測什麼問題都解決了。

但是，實際上我們要知道，從科學的角度來講，抽血可以解決問題，但是它的敏感性是很低的。敏感性的話，要檢測到T790M的突變，現在敏感性只有50%到60%，也就是有40%到50%的血是檢測不出來的。

所以，關鍵問題仍然是要通過組織來檢測，這是第二個問題，我們要加強檢測。這個檢測在目前來講是組織，血液檢測只是在組織檢測無法進行的時候，作為一種補充，而不是血液為主，而忽略了組織檢測。

第三個問題，我們知道在剛開始出現腦轉移的時候，患者用泰瑞沙效果非常好。但是，在泰瑞沙治療過程之間出現的腦轉移，就是兩回事了。這是對泰瑞沙已經耐葯，再出現一個腦轉移，這時候我們必須改用其它的方法，比如說用傳統的放療的方法來做。

那麼什麼時候把化療、手術加進去呢？這裡面其實是很考醫生的智慧的，在一些極個別的情況之下，我們會建議患者接受手術或者是接受放射治療。但是，這個手段用得好的話，能夠減緩耐葯，也能夠克服一部分的耐葯。如果用得不好的話，就會畫蛇添足。

所以，我今天很難給你們講什麼時候該用，什麼時候該做。我也不想給你們傳出這樣的信息，還是希望能遵從醫生的專業判斷。謝謝，希望我的回答對你們有用！

癌度非常感謝吳一龍教授能夠耐心的回答這些患者關心的問題，希望以後有更多的機會向吳教授請教學習。同時也希望更多的患者下載癌度APP，加入癌度的患者交流群，提出您的疑問，癌度幫您解答。

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