飲食限制對腎損傷的保護作用：進展與新觀點

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調整飲食總的熱量或者其中某些營養組分的攝入對急性、慢性器官損傷具有預防或者干預作用。減少飲食中蛋白質攝入量可以改善尿毒症癥狀，使低蛋白飲食成為慢性腎病治療的重要干預措施之一。已經明確低蛋白飲食（加必需氨基酸或酮酸）能夠改善慢性腎病代謝紊亂、糾正代謝性酸中毒、鈣磷代謝等異常，推遲腎臟替代治療的時間。

飲食限制（DR）指在整體水平上減少食物的消耗，文獻中多與熱量限制（CR）通用。CR是指在保證營養充足的前提下減少熱量攝入。實驗研究中，CR是目前最為確切的延長壽命及改善多種衰老生命體征的干預手段。CR同樣可以預防或延遲衰老相關的腎臟病理改變。CR可減輕系膜基質擴張，減少增齡相關的腎小球硬化。筆者的一項薈萃分析顯示，CR可降低蛋白尿、血肌酐及尿素氮，延緩嚙齒動物CKD模型的病程進展，提高生存率。CR對急性腎損傷同樣有保護作用，在老年大鼠急性腎損傷模型中，證實CR可以抑制腎小管上皮細胞凋亡，減輕順鉑誘導的急性腎損傷。

關於CR的程度與持續時間各個研究報道不一。CR百分比從20%～40%，時間從數周到終生限制不等。我們證實不同限食時間對衰老腎臟的保護作用不同，限食終生和限食6月延緩腎臟衰老的作用明顯優於短期限食。CR的機制涉及增加自噬、上調SIRT1、減輕氧化應激和炎症等。我們對衰老大鼠的研究發現，長期限食可明顯提高腎組織細胞的自噬能力、降低DNA損傷及衰老標誌物的表達。CR增加SIRT1表達，而SIRT1可以調控禁食器官能量代謝和應激反應。SIRT1對自噬的正面調控作用亦是CR延緩腎臟衰老的重要機制。限食還具有抗「炎性衰老」的作用，通過上SIGIRR表達阻斷TLR4/NF-κB的信號通路，降低下游炎症因子的分泌，減緩老年腎損傷。最新的研究證實，CR能夠上調內源性硫化氫的表達，降低過氧化物的生成，調節氧化還原平衡，延緩腎臟衰老。

後續研究發現，降低特定營養素的攝入量，而非限制整體熱量，也具有保護作用，尤其是限制特定的蛋白質和氨基酸組分。有研究顯示限制蛋白質攝入能達到與限制熱量相似的效果，提示蛋白質限制在整體限食中的重要作用，但蛋白質限制的作用均弱於CR。因極低蛋白飲食可能會導致必需氨基酸不足、血清白蛋白水平降低和生長遲緩，需要補充必須氨基酸或酮酸糾正這些異常。最新的研究證實限制含硫氨基酸的攝入能夠產生與限食相似的保護作用，其主要機制是增加內源性硫化氫的產生。

有些藥物具有與限食相似的效果，被稱為模擬限食藥物。代表性藥物有二甲雙胍、白藜蘆醇等。二甲雙胍是AMPK的潛在激動劑，能抑制mTOR通路激活。白藜蘆醇可以活化SIRT1，亦可模擬限食所產生的生物學效應，降低氧化應激介導的腎損傷。我們發現二甲雙胍與白藜蘆醇均可模擬體外限食效果，抑制衰老腎小管上皮細胞的上皮-間充質轉分化，減輕老年腎臟的纖維化。

綜上所述，飲食限制對腎臟的保護作用是通過多種機制實現的。目前關於飲食限制的研究多集中在基礎研究，說明基礎研究向臨床轉化尚存在一定困難。此外，飲食限制起始和持續的最佳時間，如何針對不同人群及患者設定不同限食方案，如何在限制整體熱量與限制某一營養素進行選擇，以及如何避免發生倫理和嚴重影響生命活質量等問題，都缺乏前瞻性臨床試驗證據。現有模擬限食藥物在臨床應用的實效性仍需進一步驗證。未來希望通過對飲食限制相關機制的深入研究，提出更加精準的飲食或藥物干預方案。

【文章來自中華醫學會腎臟病學分會2016年學術分會解放軍總醫院蔡廣研】