怪現象？還是「隱匿性慢乙肝」！

自上周五微信付費諮詢開始試運營，爆姐也陸陸續續接了不少乙肝相關的問題，大家疾病表現雖然各種各樣，但爆姐發現，好幾位客戶都提到了一種「怪現象」。

比如：

A君說，他愛人明明沒有表面抗原，而且表面抗體、e抗體、核心抗體三抗體陽性，還是把他傳染了；

B君說，他明明表面抗原陰性的、核心抗體陽性的，覺得自己是既往感染，但肝功能一直在波動，HBVnDNA一查，陽性的！

C君說，他急性感染後慢性化了，但後來表面抗原消失了，唯獨留個e抗原是陽性的。

這三個例子怪不怪？

你們可能覺得奇怪，但在我看來一點都不怪，因為他們都不能排除一種可能性，即「隱匿性慢乙肝」——表面抗原陰性的慢乙肝。

一、 n什麼是隱匿性慢乙肝？

過去大家一直認為，表面抗原陽性超過6個月是慢性HBV感染的診斷標準。然而心細的人會發現，2015年中國慢性乙型肝炎防治指南對慢性HBV感染的定義已經悄然變成了「HBsAg和（或）HBV DNA陽性6個月以上」。這個和（或）什麼意思？

就是說，慢性HBV感染有兩種可能性，第一種，表面抗原和HBVnDNA都陽性，第二種，僅HBVnDNA陽性但HBsAg陰性。這第二種即是我們今天要討論的主題。

其實這份中國慢性乙型肝炎防治指南2015版里對隱匿性慢乙肝做出了明確的定義，即：「血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，並有慢性乙型肝炎的臨床表現。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性CHB患者的血清學標誌物均為陰性。診斷主要通過HBVnDNA檢測，尤其對抗-HBc持續陽性者。」

這段話簡單的來講就是，對於隱匿性慢乙肝，肝組織HBV DNA一定是陽性的，表面抗原一定是陰性的，但兩對半的其他指標，即表面抗體、e抗原、e抗體、核心抗體都可以陽性或者陰性，甚至20%的隱匿性慢乙肝兩對半全陰。血液里HBV DNA一般是陽性的，但血液里測不到HBVnDNA也不代表沒有隱匿性慢乙肝，因為完全可以血液里測不到但是肝細胞測得到。

按照2015年APASL指南的分析，隱匿性慢乙肝有三種類群：

第一種：經過了「急性」HBV感染，曾經HBsAg陽性，隨後很快表面抗原轉陰，表現為「既往感染」，但事實上疾病慢性化了，可持續檢出低水平的HBVnDNA；

第二種：「原發性隱匿性慢乙肝」，沒有既往明確的HBsAg陽性史，但持續HBVnDNA陽性（部分母嬰傳播的隱匿性肝炎在此分類中）；

第三種：慢乙肝患者，曾經HBsAg陽性超過6個月，隨後自發或經抗病毒治療，發生了HBsAg清除，甚至發生了HBsAg血清學轉換（即出現了表面抗體），但仍持續HBVnDNA陽性。這也就是為什麼「臨床治癒」的標準僅出現表面抗體還不夠，還需要持續HBVnDNA陰性的原因。

二、 n隱匿性慢乙肝的發病率

目前雖然對隱匿性慢乙肝的發病率沒有統一的結論，但有一點是可以肯定的，它並不罕見！

有研究報道，隱匿性慢乙肝在靜脈注射毒品患者中發生率可達45%，在中國白血病患者中發生率可達10.5%，血液透析患者中可達14.7%，不明原因肝炎患者中可達29.8-78.3%； HBsAg陰性、核心抗體陽性的獻血者中HBVnDNA的陽性率在歐美人群為0-1.59%，但在東亞人群可達6-38%。

根據全球範圍內的報道，隱匿性慢乙肝發病率可能在1-18%之間（甚至有高達95%的報道）。為什麼數據懸殊這麼大？當然首先是與不同地域的疾病流行程度有關；其次，隱匿性慢乙肝患者DNA水平是在不斷波動的，容易漏診；再者，可能與不同實驗室PCR方法不同（普通PCR？巢式PCR？realntime PCR？）HBVnDNA的檢測下限不同有關。據我所知，中國絕大多數醫院使用國產試劑盒，HBVnDNA的檢測下限在500拷貝/ml，甚至還有1000拷貝/ml的，而國外，HBVnDNA檢測下限已低至20nIU/ml、15nIU/ml、12nIU/ml甚至8nIU/ml（可以按1nIU/ml=6拷貝/ml來計算）……而且，我國的化驗單常存在IUn、拷貝混標的問題，即經常出現500nIU/ml（3000拷貝/ml）的令人驚悚的檢測下限。

事實上，正是因為此類患者外周循環里HBV DNA水平極低（絕大多數低於200 IU/ml，有報道說甚至90%低於20 IU/ml），HBV DNA檢測手段局限，且肝活檢接受度低，隱匿性慢乙肝的發病率是被嚴重低估的。

三、 n隱匿性慢乙肝的發生原因

一般傳統的學者認為，病毒基因pre-S區和S區（特別是a抗原決定簇）發生了突變，使表面抗原構型改變，以致於普通的方法識別不了這種異化的表面抗原，所以報告表明抗原陰性。但另一些學者認為這些突變可能僅僅是肝內殘餘病毒在免疫壓力下的適應性改變（類似於免疫逃避），而非導致隱匿性慢乙肝的原因。此外，有研究發現存在S區沒有突變的隱匿性慢乙肝患者，似乎突變學說並不能完全成立。

另有學者認為隱匿性慢乙肝的發病原因可能是感染的病毒株複製能力極弱，但有研究把隱匿性慢乙肝患者肝內的HBV毒株在體外培養，發現病毒株的複製、轉錄、表達蛋白能力均正常，這種理論似乎也站不住腳。

還有學者推測，外周血單個核細胞PBMC（包括T細胞及B細胞）的持續感染、HBV基因組DNA表觀遺傳修飾或cccDNA組蛋白轉錄後調控、HBV DNA插入人基因組發生基因重排導致HBsAg合成障礙但不影響HBVnDNA複製等也可能是隱匿性慢乙肝的發病原因。

目前似乎更多的學者相信，是機體免疫系統壓力導致病毒以極低速度複製，造就了HBV的慢性隱匿性感染。事實上，很多呈「既往感染」徵象的表面抗原陰性、核心抗體陽性的「正常人」在接受免疫抑制治療後出現HBV復燃，也從另一個側面支持了是免疫系統的壓製作用造就了隱匿性慢乙肝。

四、 n隱匿性慢乙肝患者的傳染性

首先必須肯定的是，雖然隱匿性慢乙肝患者HBVnDNA水平極低，但仍有可能成為傳染源，母嬰、性、血液三條途徑都可以哦！不過血液途徑在此是主要考量。有表面抗體的隱匿性慢乙肝患者傳播HBV的可能性要遠低於單純核心抗體陽性的隱匿性慢乙肝患者。

其實，早在上世紀70年代人們就發現部分表面抗原陰性核心抗體陽性的獻血者能夠傳播HBV病毒。有報道顯示，中國的獻血者中，隱匿性慢乙肝患者佔0.094%，比例雖不高但絕對數值仍很大，但仍值得重視。

在發達國家，核心抗體陽性的供者器官僅被用於十分緊急的情況下，但在發展中國家，尤其是我國，器官來源實在短缺，這種做法也是不切實際的。很多在萬不得已的情況下接受了單純核心抗體陽性「既往感染者」骨髓、造血幹細胞或器官移植的受者也可能被感染HBV病毒（有報道傳播率在17-94%），並且在隨後的免疫抑制治療中出現比較嚴重的活動性肝炎甚至爆發性肝衰竭。這也就是為什麼很多地方都要求接受單純核心抗體陽性供者造血幹細胞/骨髓/器官捐獻的受者應接受核苷（酸）類似物預防性抗病毒治療的原因。

另外，血液透析也是隱匿性慢乙肝的傳播途徑之一，有報道顯示透析患者里隱匿性慢乙肝的發病率在0-54%之間。這也是為什麼很多地方要求血透患者接受乙肝疫苗接種的原因。

五、 n隱匿性慢乙肝的臨床表現

雖然大多數的研究都提示，隱匿性慢乙肝患者血生化表現大都正常，即他們肝酶往往正常，肝活檢提示沒有或僅有輕度的炎症及纖維化，但是，仍不排除部分隱匿性慢乙肝患者肝硬化和肝癌發生風險增加的可能性。

例如，對於原因不明的肝硬化患者，估計隱匿性慢乙肝發病率在4.8%到40%之間；45-80%原因不明的肝細胞肝癌患者肝組織內能檢測到HBVnDNA。

事實上，最近兩項meta分析均提示，隱匿性慢乙肝的確能夠增加肝細胞肝癌的發病率，OR值分別是2.9及8.9，其可能的機製為：

1） 持續低水平的病毒複製能仍造成持續低水平的炎症及纖維化；

2）HBVnDNA能插入人的染色體造成人基因組的不穩定性，引起原癌基因的表達上調或者抑癌基因的表達下調（85-90%肝細胞肝癌患者的DNA中可以發現整合的HBVnDNA，大多以不完整的DNA片段的形式整合到人體基因組的不同位置）；

3）HBV病毒蛋白（X蛋白、preS-S蛋白）本身有致癌性。

六、 n忽視隱匿性慢乙肝的後果

器官移植、惡性腫瘤、血液系統惡性疾病或自身免疫疾病的患者往往需要接受化療、CD20單抗、腫瘤壞死因子等免疫抑制治療。表面抗原陽性的患者接受免疫抑制治療HBV複發率極高需要預防性抗病毒治療已經成為了業內共識。但是，僅核心抗體陽性而表面抗原陰性的患者如需接受免疫抑制治療該如何處理目前尚未形成共識。

事實上，部分被忽視的隱匿性慢乙肝患者在接受免疫抑制治療後，由於機體免疫壓力的解除，可能出現較為嚴重的HBV復燃，隨著免疫重建的進行，細胞毒性T細胞開始攻擊有HBV複製的肝細胞，甚至造成爆發性肝衰竭。其中，血液系統惡性疾病患者接受CD20單抗發生HBV復燃的風險最高。對於此類患者，最好予以預防性抗病毒治療，如果沒有事先預防性抗病毒治療，也應密切監測HBVnDNA水平，一旦發現HBVnDNA升高，應在ALT水平開始升高以前立即啟動抗病毒治療。

另外，由於HBV和HCV傳播途徑相同（血液、母嬰、性）且HCV病毒能抑制HBV病毒複製，很多丙肝患者有隱匿性慢乙肝，東亞國家的此類患者甚至可達丙肝患者的50%。這類合併感染患者在接受抗HCV治療後，隨著HCVnRNA的下降，可能出現HBVnDNA載量激增，進而出現爆發性肝衰竭，故抗HCV治療過程中有條件應檢測HBVnDNA水平。

七、 n隱匿性慢乙肝的應對策略

• 在沒有經濟壓力的情況下，儘可能使用高靈敏度和特異度的表面抗原及HBV DNA檢測方法，降低對隱匿性慢乙肝的誤診率和漏診率；
• 不明原因肝損的患者及即將接受免疫抑制治療的患者應重視核心抗體陽性的現象，應檢測HBV DNA水平，必要時肝活檢；
• 單純核心抗體陽性者接受免疫抑制治療應密切監測HBV DNA水平和ALT水平，必要時應予以提前預防性抗病毒治療，持續抗病毒至免疫抑制治療結束，並繼續鞏固治療一段時間；
• 儘可能避免使用單純核心抗體陽性的「既往感染」者的血液和器官；
• 各大指南尚無對隱匿性慢乙肝患者的治療推薦。如果按一般慢乙肝患者的抗病毒指征，絕大多數隱匿性慢乙肝患者達不到標準無需治療，但低程度的HBVnDNA複製也確有增加肝硬化、肝細胞肝癌發生率的可能。應結合患者年齡、家族史、HBVnDNA、ALT水平權衡啟動抗病毒的時機，必要時進行肝活檢；
• 隱匿性慢乙肝患者應定期隨訪HBV DNA、兩對半、肝功能和肝臟B超，以早期發現HBV復燃、肝纖維化及肝細胞肝癌，必要時及時抗病毒治療。

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參考文獻

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