兒童「手足口病」最大的元兇——腸道病毒71型（EV71）

兒童「手足口病」最大的元兇——腸道病毒71型（EV71）

手足口病（Hand-foot-mouthnDisease, HFMD），現在已經是全國各地幼兒園較為常見的一種疾病了。2008年，我國曾大規模暴發，有40名兒童因此死亡。因為瞞報疫情，安徽阜陽、河南民權等地都被曝光過。這種疾病感染的對象主要是兒童，尤其是5歲以下兒童，所以幼兒園託兒所等場所的暴發一般會造成大量兒童感染。

那，到底什麼是手足口病呢？

手足口病是由多種人腸道病毒引起的一種兒童常見傳染病，是我國法定報告管理的丙類傳染病。大多數患者癥狀輕微，以發熱和手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹為主要癥狀。少數患者可出現無菌性腦膜炎、腦炎、急性弛緩性麻痹、神經源性肺水腫和心肌炎等，個別重症患兒病情進展快，可導致死亡。

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首先明確，手足口病是一種病毒性傳染病，病原體是人腸道病毒。人腸道病毒這個概念不同於急性胃腸炎病毒，急性胃腸炎病毒是都可以引起人產生腹瀉的多種病毒，這些病毒可以分屬於不同的病毒科、屬；但是人腸道病毒不一樣，腸道病毒是一個病毒學的分類概念，是一個單獨的病毒屬，歸屬於小RNA病毒科（Picornaviridae）。也就是說，引起兒童手足口病的多種腸道病毒都是一個家族的。

那可以引起手足口病的腸道病毒有哪些呢？

引起手足口病的病毒屬於小RNA病毒科腸道病毒屬，包括柯薩奇病毒A組（Coxasckievirus A,nCVA）的 2、4、5、7、9、10、16 型等，B組（CoxasckievirusnB, CVB)的1、2、3、4、5 型等；腸道病毒71型（Human Enterovirusn71, EV71）；埃可病毒（Echovirus, ECHO）等。其中以EV71及CVA16型較為常見。

這段話理解起來估計有困難，不過可以總結為一句話：「可以引起手足口病的腸道病毒種類非常多，不過最最常見的是腸道病毒71型和柯薩奇病毒A16」

今天主要介紹的是EV71，這種病毒引起過多次大流行，重症率和病死率均高於CVA16，對其他腸道病毒僅簡略介紹（病原學比較枯燥，可跳過）。

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一、 n病原學

要了解EV71的病原學，需要先介紹腸道病毒的病原學特點。

[1] 形態：腸道病毒都是無包膜的小RNA病毒，直徑在24~30nm之間，正二十面體對稱，T=3（pseudo3）。病毒衣殼由60個相同的殼粒組成，如下圖，VP1、2、3分布在表明，但是還有一個VP4在裡面。

[2] 基因組結構：基因組為單股正鏈RNA（+ssRNA）（和mRNA同義）基因組中間是一個完整的開放編碼框，也就是相當於一個基因，兩端的非編碼區在整個腸道病毒中同源性很高。5』端有一個Vpg掛著，3』端有類似mRNA的多聚A尾。因為是+ssRNA，所以進入細胞後會直接翻譯，產物是一個大的多聚蛋白質，這個多聚蛋白可以分幾步裂解形成大約三組蛋白：（1，P1）VP1~VP4的結構蛋白（也可標示1A~1D）；（2，P2）2A~2C；和（3，P3）3A~3D。

[3] 分類與分型：腸道病毒可以分為4類，見下表；EV71可以分為A、B和C三個基因型，同時B和C各含有5個亞型（B1~B5和C1~C5）。A型主要流行於美國，BC為全球性分布。

[4] 抵抗能力：腸道病毒，顧名思義，一般是經由腸道傳播的，所以抵抗力也是比較強的。腸道病毒對物理和化學性的因素抵抗力比較強，耐酸耐鹼，pH處在3.5~5處理1~3個小時都可以保持穩定，通過消化道可以傳播，所以對膽汁、蛋白酶具有耐受性。對乙醚、去垢劑等脂溶劑具有一定抗性，對熱也有一定抗性，同時MgCl2或其他二價陽離子能明顯提高病毒對熱的抵抗力。56℃ 30分鐘可以滅活病毒。病毒在4℃可存活1年，-20℃可長期保存，在外環境中可長期存活。

因為是蛋白質衣殼，所以病毒對紫外線和乾燥敏感，各種氧化劑(高錳酸鉀、漂白粉等)、甲醛、碘酒敏感（將蛋白質變性）。

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二、 n致病性與免疫性

致病性上，所致疾病的特點可以分為以下幾大類——

1. 無菌性腦膜炎：幾乎所有的腸道病毒都與無菌性腦膜炎、腦炎和輕癱有關，最明顯的是脊髓灰質炎造成的小兒麻痹，不過在我國已經消滅了。EV71導致的病毒學腦膜炎有過暴發流行。無菌性腦膜炎主要有發熱，頭痛和腦膜刺激的癥狀。

2. 皰疹性咽峽炎：主要由柯薩奇A組病毒引起，典型癥狀為發熱，咽痛，軟齶、懸雍垂周圍有水泡性潰瘍損傷。

3. 手足口病：最開始說過了，手足臀部皮膚的皮疹，口舌黏膜潰瘍等等，可伴有發熱。

4. 流行性胸痛：通常由柯薩奇B組病毒引起，癥狀為突發性發熱和單側胸痛。

5. 心肌炎，心包炎：通常由柯薩奇B組病毒引起，成人、兒童散發，但新生兒發生病毒學心肌炎時，病死率高。

6. 眼病：柯薩奇病毒A24引起急性結膜炎，腸道病毒70型引起的急性出血性結膜炎（俗稱「紅眼病」）。

免疫性，一般感染後，對同型病毒具有免疫力。

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再來看一下流行病學特徵，手足口病的流行沒有明顯的地區性，全年均可發生，一般5~7月為發病高峰。託兒所、幼兒園機構等易感人群集中的地方可發生暴發。腸道病毒傳染性強、隱性感染比例大、傳播途徑複雜、傳播速度快，控制難度大，所以容易出現暴發和短時間內較大範圍的流行

流行病學三大要素——

1．傳染源：人是人腸道病毒的唯一宿主，患者和隱性感染者均為本病的傳染源，隱性感染者難以鑒別和發現。發病前數天，感染者咽部與糞便就可檢出病毒，通常以發病後一周內傳染性最強。

2．傳播途徑：腸道病毒可經胃腸道（糞-口途徑）傳播，也可經呼吸道（飛沫、咳嗽、打噴嚏等）傳播，亦可因接觸患者口鼻分泌物、皮膚或粘膜皰疹液及被污染的手及物品等造成傳播。尚不能明確是否可經水或食物傳播。

3．易感人群：人對人腸道病毒普遍易感。不同年齡組均可感染髮病，以5歲及以下兒童為主，尤以3歲及以下兒童發病率最高。顯性感染和隱性感染後均可獲得特異性免疫力，產生的中和抗體可在體內存留較長時間，對同血清型病毒產生比較牢固的免疫力，但不同血清型間鮮有交叉免疫。

2007年到2009年在我國爆發的EV71重症疫情也上了《

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三、 n檢查方法

臨床診斷可分為普通病例和重症病例，一般重症的會有神經系統的損傷。

1．普通病例：發熱伴手、足、口、臀部皮疹，部分病例可無發熱。

2．重症病例：出現神經系統受累、呼吸及循環功能障礙等表現，實驗室檢查可有外周血白細胞增高、腦脊液異常、血糖增高，腦電圖、腦脊髓磁共振、胸部X線、超聲心動圖檢查可有異常。

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實驗室確診可以採用多種方法——

1． 分離病毒：標本可以采自咽拭子或咽喉洗液、糞便或肛拭子、腦脊液、皰疹液、血清以及腦、肺、脾、淋巴結等組織標本中分離到人腸道病毒（指包括CVA16和EV71等有明確證據表明可以導致手足口病的人腸道病毒）。

分離EV71主要使用RD細胞（橫紋肌肉瘤細胞），話說前幾天才感染了一批EV71，CPE出現的時間很快。

2． 病毒核酸檢測：自咽拭子或咽喉洗液、糞便或肛拭子等標本中檢測到CVA16 或EV71特異性核酸，或從腦脊液、皰疹液、血清以及腦、肺、脾、淋巴結等組織標本等標本中檢測到人腸道病毒（指包括CVA16和EV71等有明確證據表明可以導致手足口病的人腸道病毒）的特異性核酸。

3． 雙份血清4倍升高：血清標本人腸道病毒型特異性中和抗體滴度≥1∶256，或急性期與恢復期血清腸道病毒特異性中和抗體有4倍或4倍以上的升高。

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四、 n防治原則

治療：針對EV71來說，目前還沒有特效的抗病毒藥物和特異性的治療手段，一般都是常規的抗病毒和對症處理。大多數患者一周左右痊癒，重症需要住院治療，並且要密切留意病情變化減少患兒死亡。

預防：可喜的是協和研發的EV71的疫苗今年已經批准上市，不過各地拿到疫苗的時間可能不一樣，家長可以儘快給自己的小孩接種這一疫苗，畢竟EV71在重症手足口病上是第一位的病原體。除了昆明所的EV71疫苗之外，北京科興的EV71疫苗隨後也上市了，謝@未央 提醒。下面引兩端段新聞報道——

2015年12月3日，由中國醫學科學院醫學生物學研究所自主創新研發的國家預防用生物製品1類新葯--腸道病毒71型（EV71）滅活疫苗，獲得國家食品藥品監督管理總局批准，2016年3月18日正式上市，成為全球首個預防手足口病的EV71疫苗。

　　 疫苗國家指導價為318元/劑

　　據介紹，EV71滅活疫苗是唯一使用人源性細胞生產的EV71疫苗，無致腫瘤風險。該疫苗的基礎免疫程序為2劑次，間隔1個月。接種對象為6月齡至5歲兒童，越早接種越好，3歲以上兒童接種次疫苗可先諮詢接種醫師意見。

　　疫苗上市前臨床研究數據表明，EV71滅活疫苗用於預防由腸道病毒71型感染引起的手足口病，預防由EV71引起的任何程度手足口病的保護率為97.3%，預防由EV71引起的重症手足口病的保護率為100.0%，但不能預防其他腸道病毒（包括CA16等病毒）感染所致的手足口病。據介紹，到目前為止，EV71滅活疫苗在北京、廣西和雲南三地已完成16萬劑疫苗的接種，未收到不良反應報告。

2016年6月8日下午，北京科興生產的腸道病毒71型滅活疫苗益爾來福首單發貨剪綵儀式在昌平新疫苗產業基地舉行。此疫苗是繼中國醫學科學院醫學生物學研究所生產的世界首個EV71後，在國內批准上市的第二個EV71疫苗。

益爾來福是由北京科興自主研發的全球首創預防用生物製品1類新葯，用於預防3歲以下嬰幼兒由腸道病毒71型（EV71）引起的手足口病。系用腸道病毒71型（EV71 H07株）接種非洲綠猴腎細胞（簡稱Vero細胞），經培養、收穫病毒液、滅活病毒、濃縮、純化和氫氧化鋁吸附製成，為乳白色混懸液體，其包裝形式為預充式注射器或西林瓶包裝，1支（瓶）/盒。

參考資料：

1. n手足口病預防控制指南（2009版）

2. n人民衛生出版社《醫學微生物》第八版

3. n《Fields』 virology》6nEd.

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