科普時間：罕用藥保障和一些現狀

02-04

文前按

這篇文章我曾經自己投稿知乎日報，沒有任何回應；作為答案，看這篇長文的人更是少……好吧，看來我真的有必要致力於寫段子、換美女頭像、賣萌耍寶了。就這樣，吐個槽先。

正文

前些天，和幾個葯企的朋友吃飯，無意中談起他們公司正在開展針對脊髓性肌萎縮症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）的藥物研發。這個當即引起了我的興趣，我所好奇的是，SMA這麼一罕見疾病，是什麼原因驅動公司去開發藥物的？

這個問題似乎可以另成專論了，以後可以再行探討。我在這篇文章里，先和大家普及一些「罕用藥」的背景知識，藉此請大家關注一下我們身邊的罕見病患者吧。

首先當然是明確罕用藥的定義，以及其對應的罕見病又是什麼樣的一類疾病。

簡單來說，所謂罕用藥（又稱孤兒葯_百度百科）的定義是有賴於其所治療對象的，即用於治療罕見病（又稱孤兒病_百度百科）的藥物。

罕見病有多罕見？根據WHO的說法，罕見病是指發病率在千分之一以下的一組以遺傳因素為主要病因的嚴重危害生命健康的疾病，這個說法裡面，有3個要素不能少，它們是：

1. 發病率在千分之一以下。這個數字也許不太直觀，對比一下，常見腫瘤的發病率大約與此類似；

2. 遺傳因素是主要病因。說白了，絕大多數患者為先天性的，也就是說，患者很小的時候就可能遭受到疾病的折磨。所以，這類疾病雖然和腫瘤的發生率類似，但是其造成的痛苦值卻要顯著更高一些（基於社會心理和疾病本身兩個層面）；

3. 此類疾病的病情十分嚴重。換句話說，不治療則致命的可能性極高。

這裡要注意的一點是，「罕見病」描述的是一組疾病，而不是某一個特定疾病，所謂發病率，也是基於罕見病整體進行估算的，而不是某一個特定疾病。事實上，WHO估算全球目前明確的罕見病已經超過了6000種，其中每一種的發病率都遠遠低於常見腫瘤，比如典型的，先天性纖維蛋白原缺少症，其人群發病率大約僅在百萬分之二這個水平上（Factor I deficiency (Fibrinogen deficiency)）。

所以說呢，這類疾病，被普通大眾、醫生、葯企、政府乃至於患者自己所忽視也就理所當然了。不過一旦明確診斷（可以預見，已經經歷很多坎坷了），這些患者的需求是實打實放在那裡的——他們需要支持、需要關愛、以及最重要的需要治療，而且醫學實踐表明，很多罕見病如果能及早干預，患兒甚至可以獲得和普通人一樣的生活質量，典型的如苯丙酮尿症_百度百科。

對於上述患者「需求」滿足情況則算不上很好。歐洲曾經做過一項調查，結果表明，截止到2005年，全球僅有400餘種罕見病有明確的治療「藥物」（這裡是廣義上的「藥物」，應當包括：化學藥物、血液製品等等），也就是說，全球6000餘種罕見病，只有約7%有機會體驗正常生活。

以上是本世紀的數據，如果再往上推20年，那情況當然就更不用說了。造成這種困境的原因也非常明顯，那就是沒有驅動力促使責任擔當者（葯企為主）去應對罕用藥開發的挑戰。

眾所周知，藥物的研發費用不僅高，而且風險也不好控制。葯企在制訂藥物研發策略時，成本和市場是最為關鍵的考慮因素。上面我們已經看到了，對於單一病種發病率百萬分之幾水平的罕見病來說，應該說用未來的銷售利潤來抵消研發成本幾乎是沒有可能的。所以，在常規市場的條件下，葯企肯定會選擇性忽視「罕見病」。

這種局面下，一定有必要從政策層面來助推一把。

那麼首先，我們從「成本」的角度來考察一下罕用藥的狀況。

第一塊是藥物上市前成本，這裡只談談外部成本問題，具體來說就是臨床試驗和新葯審批的成本。藥物要順利上市，取決於臨床前試驗結果的可靠性，這種可靠性一般認定是基於統計而非直接觀察的，所以需要有絕對數量的病例來支持。那麼問題就來了，罕見病都沒有幾個好么，很難從「大數據」眼光來解決這個問題好嗎？——等患者數量累積足夠多了，那麼要多少年才能得出結果獲得上市許可呢？黃花菜都涼了吧！

這是個很現實的問題，如何控制這裡的機會成本？那就是「提升效率」。以美國FDA為例，各國都有一套符合自身國情的「效率提升大法」，其指導原則就是"加快嚴重、危及生命疾病、罕見病新葯的開發、評價及上市"，即所謂的Fast Track（快速通道）原則。具體內容不一而足，但是目的都是一致的：配合葯企降低成本、提升效率，以期藥品快速、順利地獲得上市資格。

具體來說，有以下幾種常見的方法：免除特定期（比如III期）的臨床試驗；允許採用歷史對照研究的方法等等。

類似Fast Track的，還有Breakthrough（突破性療法）、Priority Review（優先審評）和Accelerated Approval（加速批准）幾種情景。例如獲得Breakthrough認定的楊森公司的ibrutinib就僅用了6個月就完成了審批（中國還在排隊呢，呵呵），相比之下，crizotinib的審評，來來回回，差不多用了快5年（當然，數據不好看也是一個重要原因，何況用於非小細胞肺癌的藥物多了去了，crizotinib不算什麼「突破性」藥物）。

第二塊成本體現在「患者可取得性」上。如果說某個藥物（特別是罕用藥）價格高昂，或者因為渠道問題患者無法獲得，則其對患者的福祉就是吹牛皮了。對此，當然也有一些保障措施的，比如所謂的Parallel Channel（並行通道），這個說的是試驗中的藥物，未參加試驗的患者也可使用（當然有一定製約——針對葯企的制約，而不是針對患者的）。比如齊多夫定（AZT）這個抗艾滋病的藥物（上世紀80年代的時候，艾滋病還算比較「罕見」），在其正式上市前，大約有4000多位患者使用了這個藥物，其利用的正是Parallel Channel。

在Parallel Channel以外，還有比較特殊的一招，好像並沒有特別說法，我就叫它「無害不糾」原則吧。這個原則是說，只要患者服用的藥物（FDA）無法證明其有害/違法，那麼FDA就無權干預。著名的例子來自於Ron Woodroof，他自行購買（並售賣）了未在美國上市的抗艾滋病藥品，被抓後，只是被FDA警告（有毛用？），沒有任何後續舉措，反而是這哥們反訴FDA要求其撤銷藥物審批程序（想造反？）。這個事情和今日購買白血病藥物的那位中國同胞多像啊（男子幫白血病病友購國外低價葯被訴），但是我們這位同胞似乎沒那麼幸運，當然壓力之下，也似乎不了了之了…

最後一塊則是專業和稅收成本。這裡有一個概念是所謂的孤兒葯獨佔（Orphan Drug Ex-clusivity），說白了，這是個非常特殊的專利保護制度。我們知道，葯企對其研發的藥物享有若干年的獨佔權（知識產權，專利），此後則市場放開，任何有能力的企業都能仿製並銷售同類藥品。比如大家所熟知的藍色小藥丸，也就是「偉哥」，其專利過期後，國內白雲山藥廠馬上推出了同類產品——「金戈」（本來以為要叫成「金槍」或者「銀棍」的）。

但是對於罕用藥來說，則其就不會受到傳統專利保護制度的制約，而是適用特殊的孤兒葯獨佔原則。具體的，就是罕用藥不僅享有若干年專利保護，同時還被賦予獨佔N年的優勢（各國不同）。不難看出，這招是從經濟利益上保護原研者，鼓勵其開發罕用藥的。

接著還有稅費保護制度。以孤兒葯為例，以其上市為節點，在美國，稅費優惠政策最長可以前探3年，後延15年。按高值計算，這項舉措，最多可以抵消上市前成本的70%，而且這個數字還沒有算上來自聯邦的專項補助資金（可佔整體成本的20%以上）。

那麼以上種種制度又是如何起源的呢？

時間追溯到1983年，這一年誕生了孤兒葯保障法律的宗師——美國《孤兒葯法案》（Orphan Drug Act of 1983）。在我了解的範圍內，這個法案應該是全世界第一個用於保障孤兒葯研製、研究、銷售的法律規範性文件。

這裡要提醒大家的是，這個法案本身（包括後續其他國家的相關法律）並不是用來強製藥企行為的，相反則是用來約束政府機構和其他商業機構的，督促其給到相關企業和患者以一系列優惠措施的。這個法案規範了「臨床研究資助、藥物審批程序加速、專利保護期限延長、減免稅費」等一系列政府行政程序。它甚至規定（美國）各州和聯邦必須成立專門的罕見病辦公室，由其負責制訂罕見病名單，凡被列入其中的疾病會得到各種政策傾斜和專項基金資助。

有一個插曲是，Orphan Drug Act of 1983頒布之時，甚至還遭到了一些保險公司的抵制，因為它規定：任何商業保險公司不能拒絕罕見病患者的投保。後來，基於壓力，改成罕見病患者需每年比一般人多支付若干美金就可以使用任何藥物，所有費用由保險公司承擔。

最介於牛A和牛C之間的是，該法案還規定，媒體宣傳罕見葯（美國允許hardcore的藥物廣告）、罕見病知識和相關援助項目，不得收取廣告費用。我勒個去，廣告商淚崩（要知道美國並沒有國家電視台，這是赤果果的反市場經濟法規啊）……

與美國不同，歐洲關於罕用藥的立法，要落後約20年。直到2000年的時候，歐盟才通過了《罕見病治療藥物管理規定》。當然歐盟么，貌離神合的，這個統一規制下的「規定」其實並不好使，具體我們可以看看歐盟中流砥柱的德國是腫么搞的。

首先是，德國的社保不區別對待任何疾病（想想我們國家…sigh），雖然也有自付段，但是超出部分（基於一套判斷指標），依然是有機會被免除的。其次，良心的是，對於罕用藥，如果國內沒有，還可以從國外購買，費用依然納入醫保（我們國家有老幹部特別開口，也算跟上發達國家了？）。非但如此，德國政府還設立有特別的罕見病基金，如國家年金、特殊疾病津貼、子女津貼等，這些對於罕見病患者來說，簡直關愛至極。

當然啦，關於藥物研發這塊的規定，歐盟和具體的每一個國家，好像都沒有美利堅厲害。2013年年底，歐洲委員會出於「為加強罕見病和罕見病治療藥物的研究」的目的，達成了成員間共識，承諾加強成員國間罕見病項目的合作，鼓勵各成員國制定針對罕見病的國家衛生政策及政策指南，至少我們看到，姿態是妥妥的。

看完歐美，來看我們亞細亞。

從亞洲角度來說，關於罕用藥/罕見病，日本是最有良心的國家之一。日本是全亞洲第一個擁有罕用藥專門法律的國家，這一點甚至領先於歐洲。1993 年，日本厚生勞動省正式實施《罕見病用藥管理制度》，對臨床研究的資金資助、藥物註冊優先審批、延長再審查期限、臨床藥物研究費用減免稅等多個方面進行規範，以此鼓勵罕見病用藥的開發。第一三共、武田、衛材、安斯泰來、大冢…都有專門的罕用藥部門。還有哪個亞洲國家，有那麼多世界級葯企（世界50強葯企）為罕見病立項（雖然好像有迫不得已的感覺）呢？這個和法律環境也有關係的吧？

此外，日本的《罕見病用藥管理制度》還明確規定，罕見病患者會直接得到政府補助，收入越低，則補助越多…喪心病狂的是，沒有經濟收入的患者政府所有費用全包。恩，對，我們五保戶每個月300塊錢呢！

日本算是特例的話，OK，我們也可以看看寶島台灣。

與歐洲相同，台灣也是在2000年頒布了《罕見疾病防治及藥物法》，同時還出台了《罕見疾病醫療補助辦法》等配套法律，對罕見疾病治療補助的申請、支付、審查管理進行了明確規定。其中《罕見疾病醫療補助辦法》規定，台灣政府對罕見遺傳病患者使用的藥物及維持生命所需的特殊營養品費用施行全額報銷。對於其他醫療費用，則按實際發生額的70%予以支付，當然啦，低收入患者另有機會獲得全額報銷。

而對於藥物的研發來說，灣灣的法律則主要體現在費用減免和稅收優惠上。基本上罕用藥的行政費用是普通藥物的1/5水平。最最最關鍵的是，台灣認可FDA的藥物，只要FDA認可上市的藥品，無需複雜的本土臨床試驗（大陸則是必須的，一來一去，平均3年木有了，啊哈哈哈…）即可上市銷售。理論上第一天美國上市的罕用藥，第二天就能在台灣銷售。

好吧，上面我說的都是發達國家/地區，發展中國家應該都不怎麼強吧！

恩，阿富汗、伊拉克、巴基斯坦兄弟那啥應該都沒有罕用藥法規。不過，也有靠譜的發展中國家。

就拿brick五兄弟之首的巴西來說吧。雖然巴西國內的葯企也不給力，但是該國卻是有專門的《罕見病福祉法》的，其中規定罕見病患者可以申請新葯治療——即使新葯還未通過葯監部門批准。另外罕用藥適用專門的審批程序，以便於快速通過。值得注意的是，從2003年開始，巴西劃定了幾種罕見病作為聯邦報銷對象，意思是這些罕見病患者的藥品費用可以全額報銷…。

說了那麼多，我們回來看一下，會不會有公司擅自停止罕用藥的生產呢？可以說，基本沒有！一方面是法律的制約（各種各樣的企業責任法）、另一方面其實我之前已經說了，就是在那麼多優惠政策/補貼的保護下，企業開發罕用藥不賺錢的可能性是很低的（而且不要忘記，技術的進步已經使罕用藥開發的成本大大降低了，但是優惠政策和補助沒有變化）。不僅如此，相反，大家若是留意，可以看到越來越多的國際級葯企正在進入到罕用藥的研發過程中來——因為常用藥的市場其實已經趨於飽和，葯企不可能忽視「罕用藥」這一片「藍海」的。

查詢相關消息，過去幾年間，我們國家也有很多代表就罕用藥立法提交了不少提案，但是似乎始終沒有獲得公開回應，sigh，what a pity！