「竊符救趙」有新玩法了！

公元前257年，秦軍圍困趙國都城邯鄲，趙國向魏國求援，然而魏安釐王優柔寡斷，雖派大將晉鄙率十萬大軍前去，卻又作壁上觀。於是魏公子信陵君竊取魏國兵符，假傳魏王旨意，殺晉鄙，奪兵權，乃解邯鄲之圍。這就是「竊符救趙」的故事。

而今天，科學家在小小的腦細胞里也上演了這一幕。來自中科院上海生科院神經科學研究所的楊輝博士與來自上海科技大學的黃鵬羽博士合作，成功地假傳了細胞核的「旨意」，將小鼠大腦中的膠質細胞轉分化成了神經元，這項研究發表在了最新一期的《自然·神經科學》上。

人體內的每一個細胞其實就像是一個個小國家，國君便是細胞核，細胞核里 DNA 上的基因就是它的行政命令，每時每刻，細胞核都在向整個細胞下達旨意。它表達自己 DNA 中的特定基因，重重傳達到對應的部門，也就是特定的細胞器中，從而提綱挈領地指揮整個細胞的運作。

雖然這細胞核看似位高權重，但實際上它的指令受到一大堆細胞內信號網路的調控，一切都得依法辦事，並不能為所欲為。因此細胞才能在整體上高效而穩定，要在這麼一個水潑不進的體系里摻進一條假信息可沒那麼容易。

不過好在辦法總比問題多，我們想到了生命科學的最新技術 CRISPR/Cas9 ， CRISPR/Cas9 就像是一枚精確制導的基因導彈，可以精確摧毀目標基因。不過這一回，咱們畢竟只要「假傳聖旨」不是「弒君謀反」，下手太重了不合適。在現實情況中，直接改變 DNA 序列有時會引發諸如癌症之類的問題，總之是不太安全，用在醫療上不免讓人心有戚戚。

因此我們得先對 CRISPR/Cas9 做點修改，很早之前就有人發現，對 CRISPR/Cas9 做一些小改動，就能抹去 CRISPR/Cas9 切割基因的能力，讓這基因精確制導導彈變成了一發「精確制導啞炮」，只精確命中，但不會造成破壞，這種不具切割作用的 CRISPR/Cas9 被稱為 dCas9 。

那這一發啞炮有啥用呢，這就有意思了。我們知道，皇帝要擬一道聖旨，肯定不會親自去查資料打草稿吧，一般都是找幾個秘書，交代一通然後各干各的。細胞也是一樣，細胞核里的基因要表達，也需要一些秘書的幫忙，這些秘書就是所謂的「轉錄複合物」，這些轉錄複合物結合在哪個基因上，哪個基因才能表達。

所以，我們就把一種具有轉錄複合物功能的蛋白質「捆綁」在 Cas9 上，使之精確「空降」在特定的基因上。這就像是在皇帝的秘書團隊里混進一個姦細，從而假傳皇帝的旨意。不過這細胞作為一個「依法辦事」的系統，糾錯能力相當強大，這點小把戲也很難每次都瞞天過海。因此雖然早在2013年起就有人做過這方面的嘗試，在體外培養的細胞中也取得了不錯的效果，不過一旦把這技術用到活的動物身上，結果就往往不盡人意。

對此，楊輝實驗室的博士後，論文的第一作者周海波博士想到了一條頗有幾分暴力美學色彩的解法，如果一個姦細解決不了，那就上兩個，兩個也不行就再多上一些……最後，通過參考一些前人的方案加上一些自己的改進，周博士設計了一個捆綁著十個「姦細」的 dCas9 系統，終於把這假傳聖旨的功夫打磨到了極致。在體外測試中，這套系統可以讓某個基因的表達水平提升好幾千倍之多。

既然這套系統如此高效又安全，我們立刻就想到其作為一種醫療技術的巨大潛力。許多老年人都會患上所謂的「神經退行性疾病」，比如帕金森病或阿爾茲海默病等等，這些疾病的共同特點就是腦中某些神經細胞大量死亡，最終不可避免地影響到了腦功能。

而對此的解決思路之一，就是補充神經細胞來頂替之。在很久之前就有科學家提出，將膠質細胞轉分化成神經細胞或許是一條出路。所謂的膠質細胞相當於腦子裡的勤雜工，主要負責干各種臟活雜活，比如填充縫隙，吞噬壞死細胞的碎片等等。與終身不分裂的神經細胞不同，這些膠質細胞一直都會旺盛地分裂，畢竟體力活很需要人手嘛。

那麼讓膠質細胞「提拔」成為神經細胞不就解決問題了嗎？但這可不容易，膠質細胞轉化成神經元的過程經常需要表達好幾種不同的基因。傳統的做法或是無法表達足夠多的基因，以至於效率低下，變出的神經細胞壓根不夠用；或是操控基因表達的手段過於粗暴，結果超級變變變，一不小心沒變出神經細胞反而變成了癌細胞。

這時我們的系統就能派上用場了，只需假傳幾道「聖旨」，以其能讓基因表達增強幾千倍的威能，足以高效地將膠質細胞轉化成神經細胞，更難能可貴的是，它們事後不會留下任何痕迹，誠乃「事了拂衣去，深藏功與名」。安全性也是沒得說。

我們在小鼠身上測試了一下這套系統，果不其然，小鼠腦中的膠質細胞紛紛變成了神經細胞，而且這些新提拔上來的神經細胞和原有的神經細胞幾乎一模一樣。

最後更為驚嘆的是，利用這套系統我們可以同時在小鼠腦內激活多達十個基因，而且不會對 DNA 造成任何損傷，這是以前的技術都無法做到的，我們正在論證這套系統在臨床和科研上的更多應用，期待著它會讓我們的生活變得更美好。

將我們所設計的這套「基因激活系統」包裝到AAV載體中注入小鼠大腦，幾周之後，小鼠大腦中被感染的部分膠質細胞就轉分化成了神經細胞。

作者唐騁，系中國科學院上海生命科學研究院神經科學研究所研究人員

來源：中國科學院上海生命科學研究院