淺談小細胞肺癌的免疫治療

在臨床工作中，我所在的醫療團隊積累了為數不少的肝癌免疫治療臨床病例，之前我也結合相關文獻，向廣大癌友介紹了一些以免疫治療為核心的多種抗腫瘤方法相結合的治療肝癌成功經驗。

隨著人們對免疫治療藥物認識的不斷深入，免疫治療幾乎拓展到各個部位實體腫瘤的治療領域，今天，我就向大家介紹小細胞肺癌的免疫治療。

小細胞肺癌是肺癌家族重要成員之一，佔到了整個肺癌人群的15%左右，與其他類型的肺癌相比，小細胞肺癌惡性程度較高，極易出現全身轉移，患者生存期較短，常規化療及放療效果有限，是肺癌治療中的一大難點。

那麼，隨著免疫檢查點抑製劑這類免疫治療藥物的出現，小細胞肺癌患者是否可以從中獲益？免疫檢查點抑製劑在小細胞肺癌中研究到了怎樣的程度？下面，小編向大家梳理一下小細胞肺癌的免疫治療。

最早開展小細胞肺癌治療領域臨床研究的免疫檢查點抑製劑是CTLA-4抗體「伊匹目單抗（Ipilimumab）」。在之前的文章中，我已經提到（腫瘤科醫生帶你認識「免疫檢查點抑製劑」如何治療惡性腫瘤），這個藥物可以調動我們體內的幼稚淋巴細胞向成熟淋巴細胞的轉化，使T淋巴細胞的數目大大增加，而T淋巴細胞是抗擊腫瘤細胞的「主力軍」，在腫瘤免疫治療中起著關鍵作用。

2013年歐洲學者首先報道了Ipilimumab聯合化療治療小細胞肺癌的臨床研究，結果顯示，該藥物聯合化療與單純化療相比，可以延長腫瘤的複發時間。但是，令人遺憾的是，在2016年公布的進一步III期臨床研究結果，並沒有支持II期研究的結論。因此，目前還沒有足夠的證據支持CTLA-4抑製劑聯合化療可以使小細胞肺癌患者獲益。

Ipilimumab聯合化療並沒有比單純化療延長小細胞肺癌患者的總生存期[1]

儘管第一類免疫治療藥物並沒有顯示出在治療小細胞肺癌上的優勢，但是免疫治療專家並沒有放棄對這一未知領域的探索，並且取得了令人鼓舞的成績。

2016年在腫瘤權威雜誌Lancet Oncology上發表了另一類免疫檢查點抑製劑Nivolumab（PD-1抗體，O葯）單葯或者Nivolumab + Ipilimumab（PD-1抗體+CTLA-4抗體）治療小細胞肺癌的研究結果，發現Nivolumab單葯或者Nivolumab + Ipilimumab均可以延長晚期化療後進展的小細胞肺癌患者的生存時間。

後續研究進一步證實，雙葯聯合方案可以使晚期小細胞肺癌患者的2年生存率達到30%，這一數據已經大大超過了傳統化療的療效。因此，被腫瘤科醫生廣泛接受的NCCN指南在2017年第一版，將Nivolumab單葯或Nivolumab + Ipilimumab作為複發小細胞肺癌二線治療的推薦方案。

同年，在美國腫瘤年會（ASCO）上，免疫檢查點抑製劑治療小細胞肺癌的最新數據也得到了公布。結果顯示，雙葯聯合的治療方法，可以使23%的小細胞肺癌患者的腫瘤縮小，26%的患者生存時間超過2年。即使是Nivolumab單葯治療，也有11%的腫瘤縮小概率和14%的2年生存率。這些數據在免疫治療出現之前是很難達到的。

Nivolumab單葯或聯合Ipilimumab治療小細胞肺癌的生存曲線圖[2]

看到這裡，也許有些癌友會產生這樣的疑問：既然雙葯聯合比Nivolumab單葯更有效，臨床醫生為什麼還要花大力氣觀察Nivolumab單葯的臨床數據呢？

原因很簡單，因為Nivolumab + Ipilimumab具有更高的副作用發生率，並不適用於臨床遇到的所有患者。同時，雙葯聯合方案的治療費用很高，在臨床實際工作中，很可能有很多患者僅適於Nivolumab單葯治療。所以，這些Nivolumab單葯的臨床數據同樣是十分珍貴的。

目前，在現有基礎上的進一步臨床實驗已經開展，結果令人期待。比如，一個被稱為Checkmate-331的研究，正在進行Nivolumab與目前標準二線化療方案的療效比較，該研究結果將對小細胞肺癌二線治療的決策產生決定性的影響。

在另一項Checkmate-451研究中，研究者正在試圖解釋Nivolumab單葯或者Nivolumab + Ipilimumab是否可以作為小細胞肺癌維持治療的方法（維持治療是指在經過抗腫瘤治療後，病情穩定的狀態下持續進行抗腫瘤治療的一種治療模式）。所有這些，都將使已有的小細胞肺癌治療理念產生重大改變。

除此以外，PD-1抗體的另一個藥物Pembrolizumab（帕母單抗，K葯）也針對小細胞肺癌的治療開展了眾多臨床試驗。

一項KEYNOTE-028的臨床研究結果顯示，Pembrolizumab對於PD-L1表達陽性（＞1%）的標準治療失敗的小細胞肺癌患者，腫瘤縮小概率為33.3%，1年生存率為37.7%。不僅如此，Pembrolizumab聯合化療治療小細胞肺癌的試驗也正在開展，結果同樣值得期待。

Pembrolizumab治療小細胞肺癌的生存曲線圖[3]

另外，另一類免疫檢查點抑製劑——PD-L1抗體也開展了針對治療小細胞肺癌的研究，目前僅處於起步階段。

從已經公布的數據來看，PD-L1抗體治療小細胞肺癌具有良好的耐受性，單葯治療療效較高，但由於病例數較少，因此需要進一步探索。同時PD-L1抗體與化療藥物聯合的相關試驗也已展開，其結果必將對小細胞肺癌的治療模式產生影響。

從以上的敘述不難看出，小細胞肺癌的免疫治療，目前仍處於研究的初級階段，從已經結束的臨床試驗可以看出，PD-1抑製劑單葯或者與CTLA-1抑製劑聯合使用治療小細胞肺癌已經體現出一定優勢，但是免疫檢查點抑製劑與其他腫瘤治療方法相結合，治療小細胞肺癌的療效究竟如何，目前還沒有確切的結論。

相信隨著臨床經驗的不斷積累，臨床試驗數據的不斷豐富，免疫治療必然會在不久的將來在小細胞肺癌治療中起到越來越重要的作用。

抗癌醫生 2018年1月

參考文獻:

[1] Martin R, Alexander L, Aleksandra S, et al. Phase III Randomized Trial of Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Versus Placebo Plus Etoposide and Platinum in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol,2016, 34(31): 3740-3748.

[2] Antonia SJ, Lopez-Martin JA, Bendell J, et al. Nivolumab alone and nivolumab plus ipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): a multicentre, open-label, phase 1/2 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 883-895.

[3] Ott P, Felip E, Hiret S. OA05.01 Pembrolizumab in patients with extensive-stage small cell lung cancer: updated survival results from KEYNOTE 028. J Thorac Oncol, 2017, 12(1):1-10.