腫瘤突變負荷（TMB）能否預測多種癌症免疫治療的療效？

包含IL2、PD-1/PD-L1、CTLA4的免疫治療無疑是腫瘤治療的趨勢所在，在多種實體腫瘤以及惡性血液腫瘤都有一定的效果，然而如果病人不預先做相應的檢測，直接單獨盲試這些免疫治療藥物，有效的概率並不是特別高。

比如PD-1單葯在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌的治療應答率分別為40%、25%、19%。這一概率顯然不能滿足病人和家屬的要求，因此如何使用合適的腫瘤標誌物來預測PD-1等免疫治療藥物的療效？這是一個很難，但又迴避不了的問題。

我們一起來看看這些生物標誌物。

1預測免疫治療的標誌物

PD-L1表達，這個生物標誌物使用免疫組化檢測組織樣本的蛋白表達，但是這個評估指標並不是絕對的，PD-L1陽性的癌症病人對PD-1藥物的應答率是36%-100%，但是PD-L1陰性的癌症病人也有對治療產生應答的，應答率是0%-17%。但是PD-L1表達陽性的標準難以定義，究竟是＞10%還是＞50%，而且有時PD-L1不僅在癌細胞表達，也在圍繞病灶的微環境中的非癌細胞表達，這勢必會造成一定的干擾。

最後一點是，PD-L1檢測，僅適用於PD-1藥物的預測，對於其他免疫治療藥物的療效預測則是無能為力的。

接下來我們來看看本文的主角TMB，具體地說TMB就是腫瘤組織每兆鹼基中突變的數目，一般這個指標是通過組織樣本來檢測的。形象地說當一個癌細胞有更多的突變時，它們掛在細胞表面的蛋白可能顯得「七醜八怪」，更容易被免疫細胞識別和攻擊。

存在DNA錯配修復缺陷的結直腸癌病人往往與較高的TMB相關，這個也很好理解，DNA不能很好地被修復，所以癌細胞的突變負荷就高，這部分腸癌病人使用PD-1的治療效果也相對較好。

但是存在高TMB的腸癌病人使用PD-1之外的免疫治療藥物如何？結直腸癌以外，其他的癌症種類如果有高TMB使用PD-1的治療效果又如何呢？

2高TMB意味著療效較好

本篇所涉及的1638名癌症病人均來自加利福尼亞聖地亞哥摩爾癌症中心，使用二代基因檢測技術測石蠟組織樣本，TMB水平分為三組：低TMB（1-5個突變/Mb）、中TMB（6-19個突變/Mb）、高TMB（≥20個突變/Mb）。其中50%的病人是低TMB，40%左右的病人是中間TMB，而僅有10%左右的癌症病人是高TMB。這個分級方法，大家在對照自己的檢測報告時可以參考。

這一千多名病人中151名使用了免疫治療措施，其中多數病人是黑色素瘤和非小細胞肺癌，65名癌症病人是低TMB（佔比43%），48名癌症病人是中TMB（佔比是32%），38名癌症病人是高TMB（佔比25%）。

所有這些使用免疫治療的病人，達到完全緩解或部分緩解的比例是30%，平均無進展生存時間是4.6個月，平均總生存時間是25.4個月。從下面這個圖來看，高TMB的病人使用免疫治療的優勢是非常明顯的。

如上圖所示，高TMB的病人在治療應答率上是58%，無進展生存時間是12.8個月，總生存時間尚未達到。而低TMB和中TMB的治療應答率僅為20%，無進展生存時間是3.3個月，也就是說高TMB的病人使用免疫治療單獨無進展生存時間就超了3倍，優勢絕對明顯。那這麼說，是否TMB就是一個完美的指標，可以回答免疫治療有效與否的問題？也不是這樣簡單，請看下圖。

如上圖所示，對免疫治療應答或不應答，都有高TMB的病人，也都有低TMB的病人，從平均情況來看雖然高TMB的病人治療應答較好，而且對免疫治療應答的病人其TMB平均值也高於非應答病人，但對於低TMB的病人，不能完全排除使用免疫治療有效的可能性。

3PD-1單葯治療與TMB的關係

癌症病人最常用的治療還是PD-1藥物，包含納武單抗的O葯，派姆單抗的K葯，我們來看看單獨PD-1治療在各個癌症種類的無進展生存時間、總生存時間。

如上圖所示，為了好比較，研究者將黑色素瘤、非小細胞肺癌單獨拿出來，來比較其他癌症種類的TMB與療效的情況，結果還是很明顯的。高TMB的任何癌症類型使用PD-1治療無進展生存時間都好於低或中TMB的病人，但是排除黑色素瘤和非小細胞肺癌，其他癌種病人在總生存期上低TMB和高TMB區分的並不是很明顯。

從PD-1單葯治療的免疫應答情況來看，對治療應答的病人平均的TMB數值為18個突變/M，而非應答者的TMB數值為5個突變/M。當然這裡並不能完全排除TMB數值低於5的病人不能使用PD-1，而是需要在療效預期上有一定的準備。

4CTLA-4和IL2治療與TMB的關係

有15個病人使用了單獨CTLA-4治療，完全應答/部分應答的比例為13%，應答者的TMB數值為20.5，非應答者的TMB數值為8，高TMB的PFS為6.4個月，而低到中TMB病人的PFS僅為2.7個月。

9個病人使用了高劑量的IL2治療，完全應答/部分應答的比例為56%，應答者和非應答者的TMB儘管平均值上有差異（16對比5），但是有低和中TMB的病人也有應答者。

讓人奇怪的是，如果CTLA-4和PD-1藥物聯合治療，治療應答者的TMB不一定就是高的。該項研究包含了17個腫瘤病人，沒有一個是黑色素瘤，77%的病人達到的完全應答/部分應答，應答者的TMB與非應答者的TMB數值區別不大。不過該研究使用聯合治療的病人數目較少，也不能完全排除免疫治療聯合療法與TMB的關係。

本篇文獻就給大家解讀到這裡，對於TMB這個預測免疫治療的生物標誌物，目前的技術條件還是盡量使用組織樣本檢測。

• 對於PD-1單葯治療，在包含黑色素瘤和非小細胞肺癌在內的多種癌症中，高TMB意味著較高的應答率、無進展生存時間等。
• 對於CTLA-4和IL2治療，高TMB往往也意味著較好的治療應答。
• 對於CTLA-4和PD-1聯合治療，TMB與治療應答的關聯性似乎不大。

不管是哪種免疫治療措施，目前都不能完全排除低TMB的病人從免疫治療中受益的可能性，如果檢測報告測出低TMB，免疫治療藥物還是可以用的，不過需要對療效有個預期，以及做好可能使用其他治療措施的準備。

參考文獻：

Goodman AM, et al., Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers，Mol Cancer Ther. 2017 Nov;16(11):2598-2608.