做回豪斯醫生，說說少見慢性肝病

我們提到慢性肝病總是會想到乙肝、丙肝。畢竟在中國慢性肝病還是病毒性肝病最常見。但是，仍有一些相對少見的慢性肝病在威脅大眾健康。但它們因少見而容易被誤診。比如下面我舉的4個病例。

病例一

17歲男性，食欲不振、腹脹，檢驗提示膽紅素、轉氨酶增高、白蛋白偏低。查乙肝表面抗體陽性，余陰性。超聲提示早期肝硬化、門脈高壓。

病例二，

7歲女性，鼻出血後出現顏面水腫 3 天入院。入院隨即出現神志不清、性格改變 , 情緒起伏 、 暴躁 , 四肢及肢體不自主扭轉 , 腹腔積液迅速增長 , 同時出現尿瀦留 。檢驗提示貧血、大量蛋白尿（尚未達到腎病綜合征）

病例三，

15歲女性，全身骨骼疼痛、乏力10年。自5歲起即喊膝蓋痛、難受，走路呈X型腿，因為走路疼痛，她變得越來越不願意下地。輾轉於骨科、兒科、神經科等各大科室，考慮骨骼發育不良等。但治療療效不佳。

病例四，

11歲男性，尿蛋白2+，懷疑腎病綜合征。予以激素等治療1個月，尿蛋白未下降。

大家以為這4個人分別是什麼疾病？其實，他們得的是同一個疾病：肝豆狀核變性（Wilson病）。這是在中國算少見但並不罕見的慢性肝病。

一，流行情況

既往的資料認為大概是10萬之2到4人罹患Wilson病。但該數據是根據老的診斷分類標準的調研結果。根據新的診斷分類標準，人群患病率可能會更高。中國並沒有全國範圍內的流行病學調研數據，因此中國的患病率是不知道的。來自國內領先的Wilson病診療中心湘雅二醫院的研究認為：中國的患病率不會比歐美低。我國最早於 1932 年報告本病，近年報告的病例越來越多。1990 年代每年僅偶爾看見個別病例，近年每年新病例多達 60 ～ 80 例，毫無疑問，在我國 WD不是罕見病。但是，本病的誤診誤治至今仍非常嚴重。據文獻報道，本病的誤診率為 51% ～ 90% 。

新生兒的銅排泄機制發育尚不完全，並在出生後第1年內開始更有效地發揮作用。但Wilson病患者的銅排泄機制未能發育。因而出生時就開始出現銅蓄積，並持續終生，從而逐漸產生臨床疾病。大部分Wilson病患者確診的年齡在5-35歲之間(平均年齡12-23歲)，但也有年齡更小的患者和70多歲的患者被診斷。湘雅二醫院的楊旭醫生研究發現：中國患者發病年齡段為 19 個月 ～ 63 歲，14 歲以下占 40% ，35 歲以上佔14% 。

歐美的研究證實兒童最常出現的初始病症為肝疾病，平均年齡為9-13歲，Wilson病占兒童慢性活動性肝炎的8%-10%。由於中國的乙肝流行情況等，因此Wilson病佔中國兒童慢性活動性肝炎的佔比可能是偏低的。但由於沒有研究數據，這僅限於筆者推測。

二，臨床特徵

1，Wilson病的肝臟表現

肝臟是Wilson病銅蓄積的初始部位；肝臟銅積聚會出現幾種不同的臨床表現，包括無癥狀的生化檢查異常、脂肪變性、急性肝炎、急性肝衰竭(伴發Coombs陰性溶血性貧血)、慢性肝炎以及肝硬化。與病毒性肝炎相比，本病具有如下特徵：

• 癥狀輕而體征重， 患者消化道癥狀常不明顯， 但是肝病面容、肝脾腫大、腹水、性腺發育遲緩等更常見;
• 是肝酶變化輕而肝功能受損重， 轉氨酶多數正常或輕度異常， 僅少數患者升高 10 倍以上。但是白蛋白、凝血功能異常出現早且重， 與癥狀和黃疸不成比例。

來自國際大宗病例的癥狀、化驗異常頻率提示：

• 血清銅藍蛋白水平降低：在95%的無癥狀或具有慢性臨床表現的患者中出現
• Kayser Fleischer環：在50%的肝臟疾病患者中出現；在98%具有神經系統或精神方面臨床表現的患者中出現
• 急性肝衰竭：17%
• 肝腫大和/或脾腫大：15%-49%
• 黃疸、厭食和嘔吐：14%-44%
• 脂肪肝：13%
• 腹水和/或水腫：5%-50%
• 無癥狀：5%-23%
• 靜脈曲張性出血：3%-10%
• 出血特質：3%-8%
• 溶血：1%-20%

根據湘雅二醫院楊旭醫生的研究，他認為臨床可分 4 種類型:

• 單純轉氨酶升高、肝脾腫大，多在體檢或因其他疾病檢查時發現;
• 慢性肝炎: 有癥狀及肝功能異常;
• 肝硬化: 就診時即為肝硬化甚至失代償， 最為常見， 年齡可小至 3 ～ 5 歲， 比病毒性肝炎出現得早;
• 暴髮型肝衰竭: 約佔 WD 患者的 6% ， 女性多於男性，兒童及青年多見，但高齡也可發生，

2，Wilson病的神經表現

Wilson病的神經系統表現廣泛。由於患者表現方式多樣，神經性Wilson病的診斷可能會有難度。幾乎所有(98%)具有神經系統表現的都會出現Kayser-Fleischer環。神經系統癥狀可能非常細微，或者可能快速進展(在數月導致嚴重殘疾)。在有已知肝硬化的患者中，神經系統表現可能會被誤認為肝性腦病。

大多數神經性Wilson病患者可歸入以下幾個類別之一：構音障礙類、張力障礙類、震顫類、假性硬化類(震顫伴或不伴構音障礙)或帕金森類。初始時可能僅出現一種癥狀(通常為單側)，但隨著病情進展，可能出現神經系統體征和癥狀的複雜組合。

多數研究發現，神經性Wilson病平均比肝病晚 10年，根據楊旭醫生的研究 我國以精神異常首發的Wilson病少於 2% 。

3，其他系統的表現

當銅沉積在其他器官時，Wilson病可導致其他器官損傷。不過其他臟器損傷癥狀相對少見：

• 腎臟表現：Fanconi綜合征，其中近端腎小管功能障礙導致糖尿、氨基酸尿、低尿酸血症和近端腎小管酸中毒。以及繼發於遠端腎小管酸中毒的腎結石。少數有蛋白尿。
• 關節表現：有早發性關節炎(40歲前)和(偶爾)軟骨鈣質沉著症特徵的關節病，最常見於膝關節。
• 心肌病、四肢肌肉的肌病。
• 甲狀旁腺功能減退症。
• 胰腺炎。
• 生殖系：陽痿。不孕或反覆自然流產。
• 多種皮膚疾病。包括甲半月呈藍色(藍新月甲)、黑棘皮症和脛前色素沉著過度。

三，診斷要點：

有如下情況均應考慮Wilson病可能：

( 1) 不明原因轉氨酶增高、肝脾腫大、急慢性肝炎、肝硬化、暴發性肝衰竭等;

( 2) 不明原因錐體外癥狀和( 或) 精神異常，特別是合併肝病者;

( 3) 不明原因關節疼痛、血尿、蛋白尿、溶血、月經失調，特是合併肝病和神經病者;

( 4)已知肝病臨床表現特殊或常規治療效果不佳。已證實病毒性肝炎等常見病可合併本病。

( 5)Wilson病患者的一級親屬。

但值得注意的是，醫生們很容易誤解Wilson病相關檢驗，從而帶來遺憾的誤診或漏診。

1，如何理解血清銅藍蛋白濃度

銅藍蛋白是肝細胞合成並分泌進入循環系統的一個132-kd蛋白質。它是血液中銅的主要載體，每一個銅藍蛋白分子最多攜帶6個銅原子。與銅原子結合的銅藍蛋白稱為全銅藍蛋白(循環系統中的主要銅藍蛋白)；而沒有與銅原子結合的銅藍蛋白稱為原銅藍蛋白。致Wilson病的基因突變破壞了肝內銅原子與原銅藍蛋白的結合，此時的原銅藍蛋白相比於具有完全結合銅原子能力的蛋白較不穩定，從而導致血清銅藍蛋白總濃度降低。

普通人的血清銅藍蛋白濃度的正常範圍可隨年齡變化。血清銅藍蛋白濃度在嬰兒期早期至出生後約6個月期間非常低，在兒童期早期達到峰值(約300-500mg/L)，然後降至成人水平(200-350mg/L)。

不患Wilson病的患者血清銅藍蛋白濃度也可降低。比如，低蛋白血症、腎病綜合征、其他原因所致肝功能嚴重受損時都可以導致銅藍蛋白輕中度下降。而Wilson病患者血清銅藍蛋白濃度也可能正常或升高。因此，血清銅藍蛋白水平降低不足以診斷Wilson病，而正常的血清銅藍蛋白水平也不能排除Wilson病的診斷。

當然，大多數Wilson病的血清銅藍蛋白是下降的。其值越低臨床意義越大，如低於 100 mg /L，本病可能性極大。

2，如何看待基因檢測

PCＲ 擴增後直接序列分析， 發現純合或複合雜合致病突變即可確診; 發現 1 個雜合突變， 不能確診。目前基因檢查的陽性率還不高，僅 60% ～ 85% 患者發現致病突變。因此未發現突變，不能排除本病。臨床確診病例無須基因檢查證 實。

3，如何看待尿銅水平檢測

24 小時尿銅排泄總量有助於診斷 Wilson 病並監測療效。未經治的患者24 小時尿排泄總量反映循環中非銅藍蛋白結合形式銅的水平。未經治患者基線尿銅排泄量高於 1.6 u mol/24 h(100 u g/24 h)則考慮診斷 Wilson 病。 但 16%～23%患者的尿銅排泄量低於 1.6 u mol/24 h。由於正常人尿銅幾乎檢測不到，故當無癥狀兒童尿銅排泄量高於 0.64u mol/24 h 時則提示 Wilson 病。

為保證結果準確可靠，要告訴患者選擇不含銅的容器。先用純凈水沖洗容器，保證容器的乾淨。同時完全地收集 24 h 尿液、混勻，由專人準確計量、採用原子吸收光譜法測定尿銅。

目前，國際上採用一個計分系統來協助Wilson 病診斷。雖然大多數情況下，該標準可以較準確協助我們診斷。但仍會有漏診情況。這時需要請相關專家協助診斷。

參考資料：

1，楊 旭，《更新觀念,提高我國肝豆狀核變性診治的臨床水平》，臨床肝膽病雜誌 , 2013 , 29(12) :905-908

2，南月敏，《2012歐洲肝臟研究協會Wilson』S病臨床實踐指南解讀》，肝臟 , 2012 , 17(12) :872-879

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