華人學者認為與導師合作有望問鼎諾獎，背後的爭論何在？

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? 儘管在學術上成果認定上有爭議，但他們仍保持良好的師生關係，圖為達內爾85歲生日時與傅新元的合影

編者按

本文的採訪介紹了JAK-STAT這一重要發現的學術貢獻爭議，但這一採訪僅反映了其中一方的觀點，沒有Darnell教授一方的意見，也不代表《知識分子》編輯部的意見，我們支持華人學者擺事實講道理，理性爭論，最後科學界自有公論，雖然冤枉時有發生。

撰文 | 葉水送

責編 | 李曉明

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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美國洛克菲勒大學教授詹姆斯·達內爾（James Darnell）被視為諾獎的有力競爭者。很多人可能對他很陌生，但在生命科學領域，達內爾是一位「詹姆斯·沃森（James Watson）式」的重要人物，是數個領域的奠基者，先後獲得蓋爾德納獎（1986年）、拉斯克獎（2002年）以及美國國家科學獎（2003年）等重要獎項。對於達內爾來說，似乎只缺一個諾獎，足以認可其在學術領域的傑出成就。

隨著時間流逝，這位87歲的老學者或許正在逐漸被人遺忘。他早已淡出學術界，但近日筆者在「2017年中國細胞年會（CSCB）」上仍聽到中科院生物物理研究所的科學家介紹基於達內爾開發的CLIP技術，發展出一種全新的蛋白質與核酸相互作用的技術，其學術生命力可見一斑。

達內爾不僅數次獲得提名，有望自己獲得諾獎，同時也是一位能夠培養出「諾獎」學生的導師，如前美國國家科學院院長、著名生物學家大衛·巴爾的摩徐發表傅宣傳冊（1975年獲得諾獎），就是他的得意門生。

學術界主流觀點認為達內爾是JAK-STAT（信號傳導及轉錄激活因子）細胞信號通路的最早發現者和開拓者。但這項代表性工作，在科學界也存在爭議，尤其是華人生物圈，因為它涉及到一位在這個領域同樣做出出色工作的華人學者傅新元。他也是達內爾的博士後。

? JAK-STAT通路的分子機制

? 1993年，Science雜誌將其列為十大科學突破發現之一

JAK-STAT通路的發現到底有多重要？

JAK-STAT細胞信號通路讓外界信號刺激轉導至細胞內，不僅對細胞信號轉導有著重要作用，同時對炎症、癌症的發生等方面有著重要作用。1993年，美國著名學術期刊《科學》雜誌將JAK-STAT細胞信號通路的發現，評為「年度??科學突破」之?。截至目前，總共有7個STAT成員被發現。

2017年是JAK-STAT通路被發現的整整25周年，這個領域發表的文章已有3萬餘篇。「免疫系統發育的每一步，幾乎都由這個通路來進行調控。」新加坡國立大學醫學院（原生物化學系主任）教授、南方科技大學講座教授傅新元表示。

JAK-STAT通路的發現與這位華人學者早年的工作密不可分。熟悉這段歷史的人認為，他才是JAK-STAT通路的最早發現者。由於傅新元曾是達內爾的博士後，讓這項工作的貢獻鑒定變得困難起來，甚至產生了嚴重的分歧。

誰是JAK-STAT信號通路的最早發現者？

1982年，傅新元考入復旦大學，成為著名遺傳學家談家楨的弟子，不過他在復旦大學沒待多長時間，當年就獲得著名華人生物學家吳瑞主導的CUSBEA第一批獎學金資助，去美國哥倫比亞大學攻讀博士。不過，他雖然通過了CUSBEA考試，但自作主張，提前離開當時在廣州舉辦的出國前培訓，教育部差點因此取消其出國名額，好在得到談老先生的幫助，傅新元才順利出國。

1988年至1991年間，傅新元從哥倫比亞大學獲得博士學位，師從哥倫比亞大學生物系主任、美國科學院院士James Manley，之後來到國際頂尖的科學研究機構——洛克菲勒大學，很多在生命科學研究領域的「執牛耳者」在這裡任教，引領著生命科學的發展。達內爾就是其中出色的一位。來到達內爾實驗室後，傅新元以博士後的身份做干擾素的誘導轉錄工作。

短短3年間，他做出了至今看來仍是一流的科研工作。據傅新元回憶：

雖然研究成果看起來不錯，不過當年這可是一個苦差事，達內爾實驗室的其他學生不願意干，「因為太累、太辛苦」，他從達內爾那裡接過這個課題，每天十幾個小時呆在冰冷的庫房裡純化蛋白，最後終於從大約3000升經干擾素處理激活的HeLa細胞中，提取到大約 5-10 微克的蛋白。

? ISGF3蛋白的氨基酸序列鑒定

1990年，傅新元發表了第一篇有關ISGF3多肽（干擾素-α-誘導STAT複合體）的測序結果文章，相關論文發表在《美國科學院院報》（PNAS）上。

雖然傅新元在1990 年通過艱苦工作，純化到了ISGF3多肽，但是限於當時的蛋白質分析技術，第一批樣本沒有產生足夠的數據。於是1991年，達內爾讓實驗室成員克里斯·辛德勒（Chris Schindler）參與到傅新元的工作中來，開始重新利用傅新元1990年發表在PNAS上那篇論文的方法重新提取ISGF3蛋白（p91，113）。

在將蛋白純化後，傅新元找到了美國生物學家Lee Hood實驗室的Rudi Aebersold （Rudi 是瑞士科學家，現在是蛋白質組學的國際領袖），用當時最先進的蛋白分析技術，幫助他來測ISGF3蛋白的氨基酸序列，並由此設計探針，篩選cDNA文庫，尋找相應的基因。

1992年，傅新元等人克隆出p91和p113的cDNA，並發現它們是一個新的基因家族，於是將其先後投在Science、Cell雜誌，但審稿近8個月時間後，仍無果。無奈之下，達內爾將其又投稿在PNAS雜誌上。在這篇文章中，傅新元提出了轉導刺激（Transcriptional Activator）以及信號變換（Signal Transducers），之後達內爾在此基礎上，將其拼成STAT（其英文有「動作快」的意思）。據達內爾向他人介紹，命名的創意來自他的夫人。

與此同時，傅新元的合作者辛德勒，也同時在PNAS雜誌上背靠背發表了一篇文章，介紹其發現了一個p91的基因，能夠編碼兩個蛋白。

1991年，傅新元獲得了紐約西奈山醫學中心（Mount Sinai School of Medicine）助理教授的職位，並在那邊繼續這項新的研究。他逐漸把科研工作從洛克菲勒大學轉向西奈山醫學中心。

1992年2-3月，傅新元的這項工作在西奈山醫學中心獲得重大突破，他發現了p91和p113蛋白含有一種新的酪氨酸激酶結合的保守序列：SH2結合域，該分子能夠調控STAT通路，進而調控基因的表達和信號轉導。1992年7月24日，傅新元的這項工作發表在Cell雜誌上，值得一提的是，傅新元是這篇重要文章的唯一作者。「這是第一篇把細胞表面受體到基因調控機制弄清楚的文章」。傅新元表示。

兩星期後，也就是1992年8月7日，辛德勒與達內爾在Science雜誌也發表了有關信號轉導方面的科學發現，「但他們只發現了一個現象，並沒有把關鍵的機制弄清楚，而我的文章，這兩方面都闡述得很清楚」。

? 達內爾對傅新元1992年的Cell文章的修訂，前後共修訂兩次（論文發表前的修改）

? 達內爾給傅新元的信件，對論文修改發表意見

? 在文章發表前，傅新元給「牛師兄」巴爾的摩發送信件，獲得對方積極回信

很多人認為傅新元在搶發論文。傅新元否認了這一觀點，並向《知識分子》澄清了這一說法，「我發現這個SH2結構域後，第一個打電話的就是達內爾，我的這篇Cell文章也給他看了，並先後編輯了兩次，因此並不存在外界傳言所說的搶發問題。他當時還把文章給辛德勒看了，但辛德勒回了一句：Fu is wrong（傅新元是錯的）。達內爾可能自己也沒仔細看，也認為我的結論是錯的，加上我當時已經離開了他的實驗室，所以他不願意把名字放上去，」接著傅新元繼續補充道，「不過他當時有提出讓我的這篇文章，要引用辛德勒和他的那篇即將發表的Science文章，由於Cell雜誌審稿時間快一些，我這篇文章提前發表出來。當文章發表後，達內爾發現SH2的確存在，然後趕快把他和辛德勒的文章發了出來，但這篇文章中沒有提及SH2這一重要機制。」

? 傅新元和達內爾分別在Cell和Science雜誌上發表的論文

? 諾獎得主Edwin Kreb回復給傅新元的信件

達內爾與傅新元之間看不見硝煙的鬥爭，或許是從這時候開始。「雖然在公開場合，我們仍保持著非常友好的師生關係，但有時候達內爾卻在刻意迴避我的名字和發現，只引用辛德勒文章。」傅新元無奈地表示，「1991年，辛德勒參與到這項工作，只是輔助我，但最後獲得了達內爾的支持。」目前，達內爾的那篇Science文章引用次數達到近900次，而傅新元的原創發現文章則僅有400多次。這或許就是眾人嚮往的科學聖殿里「不科學」的一面吧。

不再只是關注基礎科學，開啟創業之路

離開紐約西奈山醫學院，傅新元輾轉至耶魯大學、印第安納大學等數個高校任職。2008年，他來到了新加坡國立大學，擔任醫學院生物化學系主任。2016年，加入南方科技大學生物系。當年出色的工作，也讓傅新元收到諾獎委員會發出的提名。

在傅新元的履歷中，還有一段值得一提的歷史，那就是2000年參與創立清華大學基因組研究所，並成為該所的首任所長，由於該所創立在人類基因組計劃（HGP）剛完成不久，因此人們對基因組研究所寄予厚望，熱切地期望迎接一個嶄新的時代到來：基因組學時代。但這個研究所存在時間並不長。當時有十多位來自耶魯大學、哈佛大學、杜克大學等著名高校的華人學者應邀加盟，如今這些學者很多已全職回國，成為中國生命科學的中流砥柱。

最近幾年，傅新元開始了自己的創新創業之路。他將工作重心從基礎科研轉向於應用，專註於基於JAK-STAT通路來開發藥物，他將其稱之為老傅的「創業3.0版本」。

「在生命科學領域，既在基礎科研領域有所重大突破，同時也造福於人的，可能並不多，信號轉導領域算是其中一個，」傅新元表示，「基於JAK-STAT通路，已有3個藥物被美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，我現在也在做藥物開發，從信號轉導通路調控基因，研究疾病，從而進行藥物開發。」

有評論指出，如果沒有傅新元，達內爾遲早也會發現STAT通路的機制，傅新元的工作，起到了臨門一腳的作用，貢獻顯著，但傅新元並不認同這一說法。我們也曾嘗試聯繫一位曾熟悉這段研究歷史的華人學者評論此事，但因「議題複雜」而被婉拒。

在諾貝爾獎的百年歷程中，有很多偉大的科學發現是基於師生之間的合作完成的，如端粒酶功能的發現，就是導師和學生合作的經典範例，但是也不乏師生之間的學術貢獻存有爭議的情況。

正如西班牙偉大的思想家奧特加·伊·加塞特曾說，「科學需要合作，這是因為知識在彼此的合作中重新被發現。」

（徐可對本文亦有貢獻）

製版編輯：常春藤｜

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