器官晶元系列之（六）使用器官晶元替代動物實驗

02-02

Replacing animal testing with organs-on-chips

在藥物開發的早期階段，動物模型是獲得預測人體葯代動力學反應的體內數據的唯一途徑。

然而，利用動物模型來進行這些實驗需要花費大量的時間、金錢，且這些研究結果也因為倫理問題而充滿了爭議。例如，模式動物在研究過程中通常經受模擬會對人體產生傷害的機械或化學條件。但是這種針對動物模型的實驗有效性，也會由於跨物種而失去對人類的作用，被認為具有很大的缺陷[1]。此外，動物模型實驗過程中個體變數提供的控制非常有限，無法克服個體的異質性，同時，由於在體內，收穫特定的實驗結果信息可能很麻煩。

因此，在體外對人體內的生理反應進行模擬會更加的更加具有實際意義和經濟價值，但是這需要在生物實驗中在細胞水平進行控制：利用仿生微流控裝置系統可以取代動物實驗。基於MEMS開發的生物微流控晶元可模擬器官層次病理反應，在很大程度上在藥物和化妝品的毒理學等領域發展過程中，徹底改變依賴於動物試驗和臨床試驗[2]。

圖1來自 Organ-on-chip against aging By Hadrien Vielle - September 27, 2016

近些年來所開發的基於生理學所開發的體外微流控細胞培養灌注系統，以提供接近體內細胞環境的細胞培養環境和基於多腔室可同時平行展開實驗的的新型測試平台在藥理學和毒理學方面引起了極大興趣和關注。研發此細胞培養平台的目的是能夠提供一種靠近體內情況的細胞培養環境，以更可靠地在體外再現涉體內細胞的ADME過程【「ADME」即「毒藥物動力學」，指機體對外源化學物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過程】。體外細胞培養灌注系統與動力學建模相結合是在體外研究異種細胞生物毒性動力學過程的突破點，這樣的結合將成為極其具有前景的工具。

致力於製作微型細胞培養系統的發展，旨在創造儘可能接近人體重要體內環境的體外模型。並提供實驗實例，證明這些工具在藥物研發中的潛在用途，例如鑒定協同藥物相互作用以及模擬

多-代謝的相互作用。多腔室的微流控裝置，特別是基於生理學的葯代動力學（PBPK）模型能夠模擬哺乳動物身體的不同區室器官模型中化學物質質量傳遞的進行物理表徵的裝置可能有助於改善新葯研發過程。

數學葯代動力學（PK）模型旨在基於初始藥物劑量來評估每個器官內的濃度 - 時間曲線。這樣的數學模型可以相對簡單，將身體作為單獨的隔室處理，其中藥物分布在施加後能快速達到平衡。當所有涉及到的參數都已知時，數學模型可以非常準確。將PK或PBPK模型與PD模型組合的高級模型可以預測藥物的時間依賴性藥理作用。現今，基於第一原則可以使用PBPK模型預測人類體內任何化學物質的PK。根據設立的目標和可使用的數據。這些模型可以是非常簡單的，如統計劑量反應模型；或複雜的，基於系統生物學模型。我們需要的那些模型是對具有所關注分子的參數值準確描述。

圖2 Can Organs-On-Chips Repair The Flawed System Of Drug Discovery?

微流控細胞培養系統如微細胞培養物類似物（μCCA）可以與PBPK模型結合使用。這些稱為微流控晶元器件的μCCAs縮小器件可以在體外模擬近生理流體流動條件、實際的體內組織與組織尺寸比模擬以及多組織器官的相互作用。使用這些系統獲得的數據可用於測試和優化機理的假設。精細製作的微型裝置還允許我們通過設計的尺寸和位置，已符合在體內相對於彼此正確地器官的距離和隔間。

圖3 Microfluidic-Based Multi-Organ Platforms for Drug Discovery [3]

該裝置還可以將不同種間的細胞一起使用，如人類和其他動物的細胞，所以此裝置還能促進種間外推。此外，與PBPK模型結合使用時，此裝置允許可用於研究動物模型或預測人類對刺激反應的有效濃度的估計。在多腔室裝置的開發中，如可根據PBPK人體模型中的參數來指導腔室和流體通道連接布置的相關設計，以促進藥物開發過程，從而能提高臨床試驗的成功性。

參考文獻：

[1] Roberts I. Does animal experimentation inform human healthcare? Observations from a systematic review of international animal experiments on fluid resuscitation[J]. Bmj, 2002, 324(7335):474.

[2] Van d S A, Den T J. Workshop meeting report Organs-on-Chips: human disease models.[J]. Lab on A Chip, 2013, 13(18):3449.

[3] Kolahchi A R, Mohtaram N K, Modarres H P, et al. micromachines Microfluidic-Based Multi-Organ Platforms for Drug Discovery[ J]. 2016, 7(9).

題圖來自於：Rise Of The Humans: Intelligence Amplification Will Make Us As Smart As The Machines