癌症患者的新希望——基因檢測
基因檢測 & 癌症
從電視劇里也好，身邊聽到看到的也好，對於癌症，或多或少，我們並不陌生。大體上會知道，癌症患者需要接受腫瘤手術切除、放化療等治療，而這些治療會伴隨著副作用，比如掉頭髮、噁心嘔吐等，因為癌細胞是人體免疫細胞的癌變，在殺死癌細胞的同時，我們自身的免疫能力也受到傷害，可謂傷敵一千自損八百。
靶向葯的誕生給癌症患者帶來了福音。從「靶向」二字即可知：靶向葯就是以腫瘤某個特徵作為靶標，藥物在設計時就只針對這個靶標起作用，這樣的藥物就稱為靶向葯。由於靶向葯以腫瘤特徵為靶標，相比起化療普遍治療效果更好，副作用更小。
但是，靶向葯的使用，需要一個關鍵的環節：基因檢測。
我們需要檢測到腫瘤有哪一種特異性的靶標，才能根據不同的靶標推薦相應的靶向葯。因此基因檢測可以說是靶向葯這個對癌症「正規軍」的「前哨兵」 – 先探好敵情，再跟進殺滅。
我的工作，便是通過基因檢測輔助靶向葯的使用，進而提高癌症患者的生存幾率。
雖然基因檢測已經開始廣泛應用，但用於癌症治療卻並不是從來就有的，它的出現不到10年而已，並頗費了一番周折，才成就了今日的地位。
易瑞沙——現在最重要的靶向葯之一，正是這一切的主角。
初出茅廬，ZD1839的誕生
每一種新葯剛研製時，都要經過臨床試驗的階段，在小範圍內讓自願加入的患者服用。這個時候的藥品會有一個像代碼一樣的小名，易瑞沙當時的小名叫：ZD1839。
ZD1839剛出現時是被寄予厚望的，因為它是通過抑制一個叫EGFR的生長基因，進而控制癌細胞的生長，與傳統的化療葯「簡單粗暴」的抑制細胞分裂的方式相比，針對性更強。
ZD1839從上世紀90年代開始研發，到2000年，ZD1839在實驗中一直表現不俗，研究人員便決定開展人體臨床試驗，從人群中看看效果。於是設計了兩個相關試驗：IDEAL-1和IDEAL-2。他們都是給予患者不同劑量的ZD1839，並沒有對照組。唯一不同的是IDEAL-1是一個國際試驗，包括了大量的日本患者，而IDEAL-2隻包括美國人群。
因為算是「小白鼠」，科研人員對於入組病人還是有選擇的。這兩個試驗分別入組了200多例病人，他們都是在經過標準治療後疾病仍然無法控制的患者。對於這些患者，基本上處於「無葯可用」的狀態，因為有了在研藥物，反而有了新希望。
對於科研人員來說，這也是證實藥物有效的非常好的證據：在所有現有治療都失敗的患者中取得療效，就證明它給予了「無葯可用」的患者可能的治療手段。即使只有部分病人獲益，也是非常好的結果。對於患者來說，反正已經沒有其它選擇，不如 「死馬當活馬醫」，看看效果如何。
效果良好，加速上市
時間來到2002年， IDEAL-1和IDEAL-2試驗主體完成，在美國腫瘤學年會上發表，結果非常鼓舞！
在這些「無葯可用」的患者中，分別又有20%（IDEAL-1）和10%（IDEAL-2）的患者病情得到控制。這就意味著本來覺得沒有治療方法的這一部分患者，現在又有了新希望。
不單得到控制，有一些患者在服藥後還有非常顯著的病情改善，包括轉移得到控制、腫瘤縮小、身體明顯好轉等等。ZD1839對這些患者就如「神葯」一般，迅速讓他們的病情得到大大的環節。
在這兩個試驗的結果下，日本和美國都加快了審批，ZD1839分別在2002年在日本，以及2003年在美國被批准上市。上市後它也有了現在的名字 – Iressa（易瑞沙）
新證據出現，退市的恐慌
患者為了有新葯而歡欣鼓舞，生產這個藥品的葯企阿斯利康，也在加速推進藥物在患者中銷售。但隨著最新的、更大型臨床試驗的結果的報道，動搖了易瑞沙的治療地位。
2004年，新的大規模臨床試驗ISEL在美國完成，但結果卻讓人非常失望。
這個試驗入組了1692人，試驗分成兩組，試驗組患者服用易瑞沙，對照組則服用安慰劑。分別對兩組患者的情況進行觀察，再根據患者的情況進行統計分析，確定是否服用易瑞沙能給患者帶來治療獲益。
可是兩個組的患者死亡曲線並沒有統計學差異（下圖），而易瑞沙組（黃色）的患者患者死亡曲線和安慰劑組（藍色）幾乎是重疊的。也就是說服用易瑞沙和服用安慰劑幾乎不會對患者的生存造成影響。
從數字上來說，服用易瑞沙的患者中位生存期只比服用安慰劑患者長0.4個月，遠遠沒有達到公眾的預期。
但是，在這組試驗中的亞組分析中，不吸煙人群和亞洲人群服用易瑞沙後還是顯示了較好效果。這表示易瑞沙對這些人群還是有一定的治療作用，如果藥物給到這些特定的人中，很可能是可以幫助到這些患者的。但基於藥品上市取決於整體人群數據，ISEL無疑宣判了易瑞沙在美國的死刑。
美國的新試驗推翻了原來的證據，在日本也傳來了對易瑞沙的另一個壞消息。
由於在日本上市得更早，大量不能手術或者肺癌複發的患者都服用了易瑞沙。三個月內，就有超過7000名患者購買了易瑞沙並服用，但在服藥過程中很多人反映副作用巨大，主要是導致肺部不適。後續調查發現，竟然有超過160人因為易瑞沙的副作用而死亡，大多數是因為肺間質病所引起的。
到了2004年，在日本服用易瑞沙患者達到44,000人，有超過2%的人因為副作用而死亡。這樣的高死亡率也引起日本政府的重視。在後續的調查發現，一方面是由於生產易瑞沙的阿斯利康雖然已經在臨床試驗中了解到肺部的不良藥物反應，但在第一版的藥物標籤中並沒有標上；而另一方面，日本的厚生勞動省（負責社會健康）把藥物適用範圍擴大了，導致非適應症患者也可以服用易瑞沙。
種種因素加起來，才導致了服用易瑞沙的患者如此多的副作用和如此高的死亡率。
在日本，所幸易瑞沙對部分患者還是有較好的治療效果，因此並沒有被完全禁止。
在美國，因為ISEL大型試驗的失望結果，在2005年，易瑞沙在美國就被就勒令退市了。
短短兩年，一個被寄予厚望的藥物，就從「神葯」變成「廢葯」，給了肺癌患者希望，卻又帶來了更大的失望。易瑞沙是否就將成為一個典型的失敗案例記入史冊呢？
關注機理，新的轉機
就在藥物臨床應用受阻的時候，基礎科研的新發現給臨床應用帶來了新的轉機。
還記得在前面第一次試驗中，IDEAL-1和IDEAL-2的效果差別嗎？IDEAL-1有20%，比IDEAL-2的10%要高出一倍，而這兩組人群的差異在於，IDEAL-1是一個國際試驗，包括了大量的日本患者，而IDEAL-2隻包括美國人群，這個細節之前提到過。
另外，在前面第二個大型試驗（ISEL）的亞組分析中，也提到了，易瑞沙對東亞人群有明顯的治療效果。
這兩個小細節引起了敏銳的研究人員的注意，他們猜測，這其中是否還有未發現的機理呢？
前面也說過，易瑞沙是通過抑制一個叫EGFR的生長基因，進而控制癌細胞的生長的，這個起作用的靶點——基因EGFR便進入了研究人員的視野。
由於易瑞沙在之前的試驗中對於日本及東亞人群效果更好，不禁讓人假設：是不是易瑞沙的效果跟日本人特異的EGFR有關係呢？
美國國立衛生研究院（NIH）的Paze在2004年6月《科學》中發表的一篇論文，便證實了這個猜想。他們把易瑞沙和不同的細胞混合在一起，驚奇地發現易瑞沙對於有一種特殊的突變細胞H3255（L858R突變）有特別好的抑制效果。
同年5月，哈佛大學的Lynch也獨立發現了類似的結果：易瑞沙對L858R和delL747-P753insS這兩種突變的細胞抑制效果特別好。L8585R是已經被Paze證實過了，delL747-P753insS則是一個新的突變。這個結果說服力很強，被發表在《新英格蘭醫學》上。
那麼，這兩個結果給了臨床用藥一個很重要的提示：是不是有這樣突變的患者服用易瑞沙更加敏感呢？而且日本人有更多這樣的突變？
突破自身，東方的野望
由於美國強大的科研力量，葯企阿斯利康研發了最頂尖的藥物，科研機構NIH和哈佛大學找到了易瑞沙的有效機理。那麼在亞洲，或者說華人，是不是能夠參與到這樣改變癌症治療的研發中來呢？
接下來要出場的，是來自於香港中文大學的莫樹錦（Tony Mok）教授。正是他帶領的團隊完成了從易瑞沙基礎研究又再次回到臨床的過程。
在講他的成績之前，先讓大家看看莫教授其人。目前莫教授已經50多歲了，下面是他的照片，這是他平時穿著打扮的風格。在上次中國腫瘤學會的會議上，莫教授穿著大紅色的開領襯衣，頭髮挺得筆直，不仔細看以為是剛30出頭的博士，而不是一位資深的科學家。就是這樣一位有個性的教授，開創了易瑞沙和基因檢測的新路程。
如果要獲得陽性結果，就意味著易瑞沙要比化療的療效要更好才行。同時，莫教授還引入了基因檢測這個因素，把服用易瑞沙的患者都進行EGFR基因檢測。
藥物成敗與否，就看這一次臨床試驗了！
2009年，莫教授的IPASS完成，結果出奇地好。
在不考慮基因檢測結果的情況下，從總體人群上來說易瑞沙組的患者無進展生存期已經比化療的要強。至少在亞洲人群里，證實了這個藥品使用是能夠獲益的。
基因檢測的結果更讓人震驚：在基因檢測為陽性（有特定突變）的人群中，服用易瑞沙的有效率達到了71.2%，而在陰性（沒有特定突變）的人群中，就只有1.1%。而且在突變組中，也就是易瑞沙有效組中，患者的反應（下圖）明顯要比化療組要好，易瑞沙大大提高了這部分病人的生存質量。
這個結果可以說是癌症藥物治療中一個重要的里程碑。以往的藥物，都是根據疾病的部位（肺癌/腸癌/乳腺癌…）或癌症的病理結果（腺癌/鱗癌…）進行給葯。只要是同一類患者，都用同樣的治療方法。
但是，莫教授的IPASS試驗，明確地顛覆了這種概念。是否服用易瑞沙，需要經過基因檢測才能確定！如果有相應的敏感突變，就使用易瑞沙，如果沒有，就用標準的化療方案。
這不但讓很多有敏感EGFR突變的患者能夠得到易瑞沙的治療，從中獲益。而且也避免了沒有EGFR敏感突變的人群服用，他們不能好轉，反而要承擔副作用。
可以說，莫教授的IPASS試驗將基因檢測第一次帶入到腫瘤治療領域。這是在腫瘤的治療領域第一次引入個性化的治療。
基因檢測，福音佈道者
在IPASS試驗後，各個地區又相繼進行了大規模的基因檢測，以確定每種基因突變在肺腺癌患者中的比例。從下圖可以看到，在東亞（左圖），EGFR突變（淺藍色）的人群佔到了一半左右，而在美國和歐洲人群中（右圖），只有10%的人群。
如今，在服用易瑞沙之前，患者都被要求先做一個基因檢測，才確定是否服藥。基因檢測也是和易瑞沙一起走入癌症治療的領域，開創了基因檢測在癌症治療的先河。
繼往開來，AZD9291的傳承
跟許多藥物醫院，易瑞沙服用後也會形成耐葯。研究發現這還是基因變異的原因 – 一個名為T790M的突變會讓易瑞沙不再有效。有了易瑞沙的啟示，在掌握了基因—藥物這個思路後，葯企迅速進行研發，現在一種名為AZD9291的藥物專門針對於T790M突變。假設基因基因檢測後發現是此突變，可以用AZD9291進行治療，克服易瑞沙產生的耐葯。和易瑞沙一樣，基因檢測也在AZD9291的治療上扮演了重要的作用。我們必須檢測到T790M突變，才能確定服用AZD9291這個藥物。易瑞沙，基因檢測與未來靶向葯
通過易瑞沙的故事，我們看到了一個被寄予厚望的藥物是如何從「神葯」，變成「毒藥」，最後通過基礎科研和臨床試驗，重新回到市場，幫助無數的癌症患者。其中重要的因素，就是相關靶點EGFR的基因突變以及在患者中對EGFR進行基因檢測。
現在，在肺癌患者服藥前，都被建議進行多基因檢測，不同的基因突變可以推薦不同的靶向藥物，真正根據不同人的不同基因突變做到了「個體化治療」。目前針對於肺癌的靶向葯多大十幾種，這些靶向葯都需要進行基因檢測才能服用。
在可見的未來，會有越來越多靶向葯進入到臨床試驗和市場，以後患者醫院開藥，除了常規檢測，醫生一定會問：「你做基因檢測了嗎？」。
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