具有EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌一線治療的新選擇

具有EGFR基因突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC），NCCN指南、各協會（ASCO、ESMO以及CSCO等）及各國指南均推薦一線治療首選EGFR-TKI。

然而，隨著一些「高效低毒」藥物的相繼問世，如抗血管內皮生長因子單克隆抗體（貝伐單抗，Bevacizumab，商品名Avastin）、抗葉酸類化療藥物（培美曲塞，商品名Alimta，力比泰），使得EGFR-TKIs和這些藥物的聯合治療成為可能，在保持極低毒性的前提下，大大提高了治療效果，逐漸成為了具有EGFR基因突變的晚期NSCLC一線治療新的選擇。

今天，我將通過3個臨床研究給大家梳理一下這些新的聯合治療方案。

一、EGFR-TKIs聯合Bevacizumab

1、JO25567研究

該研究的前期結果被選做2014年ASCO年會口頭報告，癌度小醫生也有幸於大會現場進行了聆聽，給人印象最深的是這個方案的PFS長達16個月，大大超過了1年。隨後，該研究結果發表於Lancet Oncol，2014年15（11）：1236-1244上。

該研究是一項開盲、隨機、多中心的II期臨床研究，在日本30家研究中心進行。

入組條件：

• IIIB/IV期或者複發非鱗非小細胞肺癌；
• 具有EGFR敏感突變；
• ECOG評分0-1；
• 既往未接受化療。

患者隨機分為2組：A組接受Erlotinib（特羅凱）150mg qd+Bevacizumab（安維汀）15mg/Kg 每3周一次；

B組接受Erlotinib（特羅凱）150mg qd，治療持續到疾病進展或出現不可耐受的副作用。

研究主要終點是獨立評審委員會判斷的PFS。

從2011-2-21至2012-3-5，研究一共納入154名患者，每組77名，但最終納入分析A組75名患者，B組77名患者。

結果顯示，Erlotinib聯合Bevacizumab組，PFS高達16.0月（95%CI：13.9-18.1月），而Erlotinib單葯組，PFS僅9.7月（95%CI：5.7-11.1月），HR 0.54，95%CI：0.36-0.79，即聯合治療組降低疾病進展風險46%，P=0.0015<0.05。

常見的3級及以上不良反應分別是：皮疹（25% VS 19%），高血壓 （60% VS 10%）和蛋白尿（8% VS 無）。嚴重不良反應（SAE），兩組發生率類似（24% VS 25%）。該研究提示：A（avastin）+T（Tarceva）的治療模式值得進一步探索。

2、BELIEF研究

該研究是在歐洲8個國家，29個中心進行的一項單臂II期臨床研究。

入組標準：

• 年齡大於18歲；
• 初治；
• 病理證實的IIIB或IV期肺腺癌；
• 具有EGFR 19del或21L858R突變。

治療情況：口服Erlotinib 150mg qd聯合Bevacizumab 15mg/Kg，每3周一次，直至疾病進展或出現不可耐受的副作用。

該研究比較有意思的是，所有患者均需提供，治療前標本在中心實驗室採用肽核苷酸探針為基礎的RT-PCR方法檢測是否具有EGFR T790M突變。

從2012-6-11至2014-10-28共納入109名患者，其中37例T790M突變陽性，72例T790M突變陰性。就總體人群而言，中位PFS 13.2月（95%CI：10.3-15.5月），12個月的無進展生存率為55%（95%CI：45%-64%）。

而以是否具有EGFR T790M突變進行亞組分析時，發現在T790M陽性亞組，中位PFS高達16個月（95%CI：12.7-not estimate月），12個月的無進展生存率為68%（95%CI：50%-81%）。然而，在EGFR T790M陰性亞組，中位PFS僅10.5個月（95%CI：9.4-14.2月），12個月的無進展生存率為48%（95%CI：36%-59%），兩者差異具有統計學意義。

5例患者出現4級不良反應（1例急性冠脈綜合征，1例膽道感染，1例出現第二腫瘤還有2例結腸穿孔），其中1例因菌血症死亡。

該研究提示：A+T可作為一種治療選擇，尤其是初始即具有EGFR T790M突變的患者可能獲益更大。

二.EGFR-TKIs聯合培美曲塞（Pemetrexed）

EGFR-TKIs聯合Pemetrexed的研究是由我國吉林省腫瘤醫院程穎教授牽頭的一項II期開盲、國際、多中心臨床研究，該研究結果登上腫瘤學界最高雜誌——J Clin Oncol, 2016; 34(27): 3258-3266。這些研究是在中國、日本、韓國以及中國台灣四個地區35家中心進行。

入組標準：

• 初治晚期非鱗非小細胞肺癌；
• 具有EGFR基因突變。

按照2：1隨機，治療組（129例）：培美曲塞 500mg/m2，d1，每三周一次，聯合Gefitinib （易瑞沙）250mg qd；

對照組（66例）：Gefitinib（易瑞沙）250mg qd直至疾病進展或出現不可耐受的副作用。主要研究終點是PFS。

結果顯示，治療組中位PFS高達15.8月（95%CI：12.6-18.3月），而Gefitinib單葯組PFS僅10.9月（95%CI：9.7-13.8月），HR 0.68，95%CI：0.48-0.96，即聯合治療組降低疾病進展風險32%，單側P=0.014，雙側P=0.029，均<0.05，如圖1所示。而且，無論是EGFR 19del突變還是21L858R突變均能從聯合治療中獲益。就副作用而言，3-4級不良反應，聯合治療組較單葯組常見，但這些不良反應均可控。

圖1 Gefitinib聯合Pemetrexed VS Gefitinib不同組別PFS曲線

三、小結

1.對於晚期EGFR敏感突變的非鱗NSCLC，若有一定經濟基礎，且無使用Avastin的禁忌證，可以考慮使用EGFR-TKIs聯合抗血管生成治療模式。

2.對於晚期EGFR敏感突變的非鱗NSCLC，EGFR-TKIs聯合低毒性化療藥物培美曲塞治療，也是一種可考慮的治療推薦。

參考文獻

1. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicenter, phase 2 study. Lancet Oncol, 2014; 15(11): 1236-1244.

2. Rosell R, Dafni U, Felip E, et al. Erlotinib and bevacizumab in patients with advanced non-small-cell lung cancer and activating EGFR mutations (BELIFE): an international, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med, 2017; 5(5): 435-444.

3. Cheng Y, Murakami H, Yang PC, et al. Randomized phase II trail of gefitinib with and without pemetrexed as first-line therapy in patients with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation. J Clin Oncol, 2016; 34(27): 3258-3266.

4. Sugawara S, Oizumi S, Minato K, et al. Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEG005/TCOG0902. Ann Oncol, 2015; 26(5): 888-894.