如何合理的選擇術後輔助放化療？

前 言

在你接受手術切除腫瘤後，外科醫生會說所有的癌症都被切除了。然而，你很有可能會接受術後化療，或被轉診到另一位內科腫瘤醫生或放療醫生那裡，並需要考慮接受更多的治療，這種手術後的治療稱之為輔助療法。估計每個患者可能都想知道：不是說我的癌症已經被切除嘛？為什麼還需要額外的治療？哪些額外的治療適合我？我的風險和獲益都有哪些？

即使手術成功地切除了所有可見（醫生肉眼可見和CT、MRI上顯示出的腫瘤）的癌症，你的癌症還是有可能會複發。因為微小的癌症有時會留下，並且無法用現有的各種檢測方法檢測出來。根據你的具體情況，額外的輔助治療可能會讓你獲益，因為這種額外的治療可能會降低你的癌症複發和轉移的風險，並延長你的壽命。

輔助治療（adjuvant therapy）通常發生在首要治療之後，如手術或放射治療後。首要治療前的治療被稱為新輔助治療（neoadjuvant therapy）。這種輔助療法也可以減少癌症複發的機會，新輔助治療通常用來使首要的治療（如手術或放療），更容易實施或更為有效。手術前的新輔助治療（如放療或化療）可以使得腫塊縮小，手術創傷更小，更容易整塊切除腫瘤。放療前的新輔助治療（如化療），可以讓腫瘤更為局限，降低腫瘤細胞的活力，使得放療對腫瘤的殺傷更大。

但是輔助或新輔助治療的額外的益處並不是沒有代價的：這包括但不限於可能出現的各種急性期和晚期副作用，輔助治療的額外的花銷等等。

也並非每個人都會從輔助治療中獲益，患者不同的年齡，不同的基本狀態（病理類型，病理分期）等，輔助治療對病人起到的作用是不一樣的。關於病理類型和分期等，請參考我們之前發的微信一文讀懂腫瘤病理分期，這也是為什麼腫瘤醫學界會通過嚴格的臨床試驗來確定到底哪些患者會獲益於輔助治療，並根據各項研究的進展及時更新。

本文講述了輔助治療的類型，有效性如何，常見的輔助放療和輔助化療會起作用的理論基礎，並且以乳腺癌和肺癌為例講述了哪些患者可能需要接受輔助治療。每個患者應該根據自己的情況，評估術後複發的風險，自己是否能從輔助治療中獲益，自己的傾向性等多方面的因素後做出輔助治療的決定。

輔助治療都有哪些類型？

治療癌症的輔助治療類型包括：

• 化療。化療使用藥物來殺死癌細胞。化療藥物流經全身，殺死癌細胞，不管細胞位於何處。輔助化療並非在所有情況下都會起作用，例如肝癌輔助化療的作用極為有限，臨床一般不推薦，所以諮詢醫生這種療法是否適合你，以及它能為你提供多少益處是非常重要的。
• 激素療法。有些癌症對激素敏感。對於這些癌症，阻止體內激素生成或阻斷激素對癌症的影響的輔助治療可能是有益的。醫生需要分析你的癌症類型，判斷它是否對激素敏感。如果對激素敏感，那麼你可能從激素治療中獲益。激素治療可以與手術、放療或化療聯合使用。
• 放射治療。放射療法使用高能射線，如X射線，來殺死癌細胞。放射治療可以通過內照射或外照射實施。放療是一種局部治療手段，輔助放療集中照射原發癌症部位周圍，以減少該部位癌症複發的風險。關於放療可參考我們的微信內容腫瘤放療深度科普：重要常識和基本概念。
• 免疫治療。免疫療法與機體的免疫系統協同工作，對抗殘留的癌細胞。免疫治療可以刺激身體自身的防禦能力或補充加強身體的防禦能力。
• 靶向治療。靶向治療的目的是改變癌細胞內的特異性異常。例如，乳腺癌患者，如果其癌症產生過多的被稱為人類表皮生長因子受體2（HER2）的蛋白質（即HER2陽性），她們可能需要使用一種靶向治療藥物如赫賽汀（Herceptin）來阻斷這種特定蛋白質的作用。這些藥物針對癌細胞內的特定蛋白質，限制癌細胞的分裂生長。靶向治療可閱讀文章腫瘤靶向治療的重要基本概念。

輔助治療有效性如何？

因為其中任何一種療法都不是完全無害的，情況嚴重的話，輔助治療可能會導致病人死亡，器官畸形或傷殘，所以合理的評估衡量輔助治療的風險和益處是非常重要的。下列因素可以幫助你和醫生確定輔助療法是否適合你，如果適合的話，哪種輔助治療類型更為合適：

• 癌症類型。對於某些癌症類型，接受輔助治療是非常有益的。例子包括乳腺癌和結腸癌。對於一些其他類型的癌症，如肝細胞肝癌，術後的輔助化療不會有什麼好處。
• 癌症分期。癌症的分期是指癌症的程度。如果癌症處在早期，它還沒有時間和機會擴散到附近淋巴結、組織或遠處，只要醫生手術質量過關，手術後癌症複發的幾率可能很小。在這種情況下，輔助治療並沒有什麼益處。例如Ia期的非小細胞肺癌患者，手術後接受輔助化療的話，害處是遠遠大於益處的，甚至會縮短病人的生存時間。如果癌症處於中晚期—如果原發腫瘤比較大，或者癌症已經擴散到附近的淋巴結—那麼癌症在未來某個時候複發的機會就大得多。輔助治療在這種情況下是更有益的。相關閱讀兇殘而狡猾的癌細胞是如何發生、生長、擴散、潛伏和複發的？
• 累及（有癌細胞轉移）的淋巴結數目。累及的淋巴結越多，局部治療如手術後癌細胞殘留的可能性就越大。
• 激素治療的反應。如果你的腫瘤不是激素敏感的類型，激素治療是不會有效的。
• 其他的癌症特異性指標。某些癌症可能在他們的細胞內有特定的變化，表明癌症複發的可能性。如果檢測顯示你的癌症不太可能複發，輔助治療可能沒有什麼益處。

輔助化療能降低癌症複發的理論基礎

輔助化療能降低癌症複發的理論基礎，是基於癌症轉移的方式以及化療的作用機理。

基於目前的研究，癌細胞轉移的方式有三種：通過組織、血液和淋巴結進行轉移。血液在體內總是向同一方向循環，這能解釋某些癌症為什麼擴散轉移到身體的特定部位。例如，結腸癌常常擴散到肝臟，非小細胞肺癌常常轉移擴散到腦部。這是因為血液循環從腸道回到心臟的過程中會經過肝臟，血液循環從肺部流經腦部。一些癌細胞如果進入血液循環，它們可能會在血液流經時粘附在肝臟里或腦部。然後，他們可以從血管內穿過管壁到肝臟或腦部，繼續生長發展成為繼發性癌症。

輔助化療起作用的原因也和血液的循環有關。化療藥物通過靜脈或口服等方式進入血液循環，殺滅檢測不到的癌細胞（也包括能檢測的癌細胞）。

超過100種化療方案或化療藥物被用於以單獨或與其他藥物或治療相結合的方式治療癌症。這些藥物在化學成份、給藥方式、治療特定癌症的作用以及副作用方面都有很大的不同。

化療的作用機制

從廣義上說，大多數化療藥物是通過破壞有絲分裂（細胞分裂）來完成的，即有效地針對快速分裂的細胞。由於這些藥物對細胞造成損害，所以被稱為細胞毒性。它們通過各種機制，包括破壞DNA和抑制細胞分裂的細胞機制來阻止有絲分裂。一個關於為什麼這些藥物能殺死癌細胞的理論是，它們誘導能細胞凋亡的程序性細胞死亡。

由於化療影響細胞分裂，高生長率的腫瘤（如急性髓細胞白血病和包括霍奇金病在內的侵襲性淋巴瘤）對化療更為敏感，因為大部分靶向細胞在任何時候都在進行細胞分裂。增長較為緩慢的惡性腫瘤，如惰性淋巴瘤，往往對化療反應更溫和。根據腫瘤內不同的癌細胞亞群，異種（不同基因的）腫瘤也可能會對化療藥物顯示出不同的敏感性。

化療藥物針對的是新細胞形成過程中不同階段的細胞，這稱為細胞周期。細胞周期(cell cycle)是指細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程。在這一過程中，細胞的遺傳物質複製並均等地分配給兩個子細胞。簡單的來講，細胞周期可以分為四個階段:G0/G1、S、G2及M。G0/G1 -初始生長階段（DNA合成前期），S–DNA合成階段，G2 -細胞分裂準備的第二個生長階段（DNA合成後期）。M -有絲分裂；細胞分裂產生兩個子細胞繼續細胞周期。

了解這些藥物的作用機理，有助於醫生預測組合哪些藥物會有效果，例如非小細胞肺癌化療的方案之一是順鉑+長春瑞濱。醫生還可以根據細胞周期的時間點來安排給予每種藥物劑量的頻率。

癌細胞比正常細胞更快地形成新細胞，這使得它們成為化療藥物的較好靶點。然而，化療藥物不能區分健康細胞和癌細胞。這意味著正常細胞與癌細胞同時受到破壞，這導致了副作用。每次化療，都意味著要試圖在殺死癌細胞（治癒或控制疾病）和保留正常細胞（減少副作用）之間找到一個平衡點。

了解更多關於化療的信息可以閱讀癌症化療深度科普系列之一：基本概念；癌症化療深度科普系列之二：化療的副作用、應對及管理；癌症化療深度科普系列之三：如何照顧化療的患者？；癌症化療深度科普系列之四：口服化療葯。

輔助放療能降低癌症複發的理論基礎

輔助化療是全身性治療，而輔助放療則是局部性的。輔助放療的最終目的也是降低複發的風險，但是使用場景和目標患者和化療是不一樣的，輔助放療可用於以下幾種情況。很多情況下需要放療和化療兩種輔助治療，就是要兼顧局部和全身治療：

• 手術後還有腫瘤殘留，這種情況的輔助放療又稱之為搶救性或挽救性放療。
• 手術後檢測不到腫瘤殘留，這種輔助放療主要是為了減少癌細胞擴散到腫瘤旁正常組織（稱為局部微擴散）造成複發的可能性。這也是為什麼目標照射範圍臨床靶區（CTV）都是大於腫瘤範圍（GTV）的原因之一。當然如果腫瘤完全切除的話，GTV實際上是不存在的，但是這不影響放療醫生確定放療的範圍，這時候主要根據放療醫生對可能複發區域的預測而確定的。
• 無論手術後腫瘤是否存在，實際照射範圍是計劃靶區（PTV），最外圍的藍色區域。這麼做的原因是因為放療一個療程一般需要照射多次（平均30次左右），考慮到多次放療時呼吸和體內器官的正常運動造成的身體移動，經歷了一定的照射次數後，也可能會改變腫瘤（相對於加速器）的位置，因此實際照射範圍需要外擴，以免因為位置變化造成漏照一些部位。
• 有腫瘤殘留和沒有腫瘤殘留（根據肉眼和目前檢測手段，不是指微小的殘留），放療的劑量和範圍都是不一樣的。

放療對癌細胞的殺滅，主要通過兩個途徑：（1）直接殺傷作用：射線作用於癌細胞（DNA）後，直接造成細胞的壞死，或造成細胞的凋亡。還有一部分癌細胞會對射線的損傷進行完全或不完全的修復（基因不穩定）。（2）間接殺傷作用，也稱為「旁觀者效應」，就是照射癌細胞後，其他沒有受到照射的細胞也會壞死或凋亡。還有一部分細胞會產生適應性改變或產生基因不穩定性。間接殺傷的機制還不明確，目前認為和細胞因子的分泌有關。了解更多關於腫瘤的放療，可閱讀文章腫瘤放療深度科普：重要常識和基本概念。

以乳腺癌為例，哪些患者需要輔助治療？

儘管我們講述了輔助放療和化療的理論基礎，也講述了不同患者從輔助治療中的獲益是不同的，也不是每個人都需要輔助治療。那麼醫生如何判斷哪些人需要輔助治療呢？患者又如何做出決策呢？醫學上會通過臨床試驗來確定這些標準，並隨著對癌症和癌症治療的認識以及依據實際的進展進行更新，最大化患者的獲益。我們分別以乳腺癌和肺癌為例簡單講述一下。

乳腺癌術後輔助化療和內分泌治療的確定：

乳腺癌手術治療後應考慮全身輔助治療。輔助治療的決策需要基於病人複發風險和對特定治療是否敏感的預測（例如ER、PR和HER2狀態）。

在接受化療和內分泌治療的所有年齡組，已發表的EBCTCG研究對輔助化療和他莫昔芬的分析顯示，輔助治療顯著降低了乳腺癌複發和死亡的幾率。因此，當前指南推薦的輔助治療，不需要考慮患者的年齡（1類證據）。使用全身輔助治療的決定需要考慮並平衡：（1）單獨接受局部治療時疾病的複發風險；（2）從輔助治療中獲益的大小；（3）治療的毒性和併發症。決策過程需要的醫療團隊和患者之間的溝通和合作。

NCCN指南要求在測定所有原發性浸潤性乳腺癌ER、PR的含量。ER陽性或PR陽性的浸潤性乳腺癌，都應該考慮輔助的內分泌治療，無論患者年齡如何、淋巴結狀態如何、或是否接受輔助化療。然而，考慮到現有的內分泌治療毒性不大，專家小組建議在激素受體陽性的大多數乳腺癌婦女中使用輔助內分泌治療，無論年齡、絕經狀態、或腫瘤的HER2狀態的如何。

乳腺癌術後放射治療：

乳腺癌術後淋巴結陽性的患者：隨機臨床試驗表明，乳腺癌根治術和腋窩淋巴結清掃後，腋窩淋巴結陽性的乳腺癌患者，其無病生存期（DFS）和總生存期（OS）的優勢是由對胸壁和區域淋巴結的放療賦予的。在這些臨床試驗中，對同側胸壁和同側區域淋巴結進行照射。EBCTCG試驗薈萃分析的結果表明，乳腺癌根治術和腋窩淋巴結清掃後，即使使用全身化療和內分泌治療，放療也能同時降低有1到3個淋巴結陽性的婦女的複發率和死亡率。基於這些研究結果，目前的指南建議乳腺癌根治術後，腋窩淋巴結陽性的婦女接受胸壁照射（1類證據）。對一些選擇出的病人在術前接受過全身治療的患者（臨床分期為III期，且有4個或更多個淋巴結陽性），有兩個回顧性分析也顯示放療的參與能讓病人獲益。

以可手術肺癌為例，哪些患者需要輔助藥物治療？

輔助治療的目的是降低癌症複發和死亡的風險，因為不同癌症類型和不同的個體在癌症複發的風險是不一樣，這就意味著不同癌症類型需要接受輔助治療的標準是不一樣的。例如乳腺癌是否需要輔助治療，更多的和腫瘤大小、病理類型和特徵、雌激素受體和HER 2等表達的情況相關。但是非小細胞肺癌是否需要輔助放化療，和肺癌分期的相關性非常高，當然也和其他因素例如病理特徵相關。

可手術非小肺癌的輔助藥物治療：

• 化療和靶向治療之前一定要明確患者的情況，尤其是肺癌的分期：患者分期越晚，輔助化療獲益的可能性越大，尤其是有肺門縱隔淋巴結轉移的患者。閱讀一文讀懂腫瘤病理分期可獲得更多信息。
• Ia期的肺癌患者不應該接受輔助化療。Ib期患者（高危特性）有獲益的趨勢，II期和III期患者輔助化療的獲益顯著。
• 已轉移到區域淋巴結（肺門或縱隔）的腫瘤患者和腫瘤較大的患者（≥4厘米）使用輔助化療；
• 輔助化療通常給予4周期的輔助化療，更多輪次不會增加患者獲益，反而可能增加毒副作用。輔助化療通常在手術後6至12周開始。
• 即使有化療適應徵，也要評估個體患者的總體受益是否大於副作用，再決定是否使用，例如對年齡在75歲或以上的患者化療應謹慎決策。
• 低分化腫瘤，血管浸潤，胸膜浸潤，神經內分泌腫瘤為肺癌高危特徵，這些特徵的存在應包括在是否應用輔助化療的決策過程。
• 對早期肺癌進行輔助靶向治療並不能提供生存上的優勢。輔助靶向治療目前不被認為是標準的治療。
• 目前沒有一項隨機III期研究能確鑿證明疫苗對肺癌患者生存有改善作用。
• 抗PD-1和PD-L1免疫治療到底獲益將局限於PD-L1高表達的患者或是那些有其他生物標誌物的腫瘤患者仍有待觀察。
• 新輔助化療的生存獲益僅限於分期為IIb/IIIa患者，I期患者沒有獲益。新輔助化療根據情況一般為2 - 4輪。
• 迄今為止沒有一項研究證明基因表達在預測化療是否有益上存在著臨床價值。

了解更多相關信息可閱讀文章可手術肺癌的化療、靶向治療和免疫藥物治療，ESMO 2017肺癌免疫治療和靶向治療藥物最新進展，肺癌患者如何選擇抗PD-1和抗PD-L1免疫治療藥物？

輔助治療適合你嗎？

閱讀乳腺癌和肺癌的簡單示例後，當你決定輔助療法是否適合你時，你可能需要諮詢醫生，搞清楚以下這些問題：

• 你的癌症複發的機會有多大？儘可能明確的了解：如果你決定只接受主要治療（手術或放療），而不接受進一步的治療的話，你的癌症複發的風險有多大？如果你接受了額外的治療，那麼你的癌症複發的風險可能會有多大的改善？醫生可以根據和你同一病理類型、同一分期的癌症患者，在接受相同治療方法下的研究數據來評估你的治療效果如何。
• 輔助治療副作用是什麼樣的？你願意忍受什麼樣的副作用？哪些副作用會讓你難以忍受？你打算在治療期間工作還是在家休息？副作用會影響你的之前的學習工作計劃嗎？
• 輔助治療的費用如何？尤其是一些國外新上市的藥物，每年的費用可能在上百萬，在開始治療前還是要充分了解這一點。
• 考慮中的輔助治療的程序是怎麼樣的？儘可能準確地了解你在輔助治療期間可能會經歷的事情。你要去醫院打針，還是在家吃藥就可以？
• 你的整體健康狀況如何？其他健康的人在輔助治療過程中可能會經歷較少的副作用，並且更有可能從治療中獲益。患有嚴重健康問題的人在輔助治療過程中可能更容易出現副作用，可能不大會從治療中獲益。例如70歲以上的老年患者就可能不大會從輔助化療中獲益。
• 你的個人意願？有些人會想盡一切可能來減少癌症複發的風險，不管副作用如何。如果輔助治療沒有什麼明確好處的話，也有一些人選擇不去容忍額外的副作用。

決定是否需要輔助治療以及哪些輔助治療適合你之前，你需要仔細諮詢醫生，必要時建議諮詢多位醫生或者是經驗豐富的腫瘤專科醫生，甚至是國外專家的第二意見（尤其是國內沒有上市的藥物治療），達到充分知情，權衡多方面的風險和收益。

參考資料：

http://www.NCCN.org

http://www.mayoclinic.org

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